Kombinasjonsimmunterapi ved tykktarmskreft (NEST-1)

Eksperimentell: Kohort A: Botensilimab og balstilimab (bot/bal)

Botensilimab og balstilimab er begge monoklonale antistoffer som administreres intravenøst. To doser balstilimab (240 mg IV) vil bli administrert med ca. 2 ukers mellomrom. En enkelt dose botensilimab (75 mg IV) vil bli administrert samme dag som den første dosen av balstilimab. Kirurgisk reseksjon vil skje 1-6 uker etter den andre dosen av balstilimab.

Legemiddel: Botensilimab

Botensilimab, en CTLA-4-hemmer, vil bli administrert før kirurgisk reseksjon som beskrevet i armbeskrivelsen.

Legemiddel: Balstilimab

Balstilimab, en PD-1-hemmer, vil bli administrert før kirurgisk reseksjon som beskrevet i armbeskrivelsen.

Eksperimentell: Kohort B:

Botensilimab og balstilimab er begge monoklonale antistoffer som administreres intravenøst. Fire doser balstilimab (240 mg IV) vil bli administrert med ca. 2 ukers mellomrom. En enkelt dose botensilimab (75 mg IV) vil bli administrert samme dag som den første dosen av balstilimab. Kirurgisk reseksjon vil skje 1-6 uker etter den fjerde dosen av balstilimab.

Legemiddel: Botensilimab

Botensilimab, en CTLA-4-hemmer, vil bli administrert før kirurgisk reseksjon som beskrevet i armbeskrivelsen.

Legemiddel: Balstilimab

Balstilimab, en PD-1-hemmer, vil bli administrert før kirurgisk reseksjon som beskrevet i armbeskrivelsen.

Eksperimentell: Kohort C:

Botensilimab og balstilimab er begge monoklonale antistoffer som administreres intravenøst. Fire doser balstilimab (240 mg IV) vil bli administrert med ca. 2 ukers mellomrom. En enkelt dose botensilimab (75 mg IV) vil bli administrert samme dag som den første dosen av balstilimab. Kirurgisk reseksjon vil skje 1-6 uker etter den fjerde dosen av balstilimab. Kohort C inkluderer kun pasienter med dMMR/MSI-Høy tykktarmskreft.

Legemiddel: Botensilimab

Botensilimab, en CTLA-4-hemmer, vil bli administrert før kirurgisk reseksjon som beskrevet i armbeskrivelsen.

Legemiddel: Balstilimab

Balstilimab, en PD-1-hemmer, vil bli administrert før kirurgisk reseksjon som beskrevet i armbeskrivelsen.

Kohort A og B: Patologisk total respons (pOR) rate bestemt ved analyse av vev resekert under kirurgi rapportert av kohort

Resekerte svulster vil bli undersøkt i sin helhet, og regresjon av resekerte svulster ble vurdert ved å estimere prosentandelen av gjenværende levedyktig svulst i det makroskopisk identifiserbare svulstbedet, identifisert ved rutinemessig hematoksylin og eosin (H&E)-farging. I tillegg vil regresjon klassifiseres ved hjelp av Mandard tumorregresjonsgraderingssystem. Major patologisk respons (MPR) vil bli definert som ≤10 % av gjenværende levedyktige tumorceller (eller ≥ 90 % respons), tilsvarende Mandard tumorregresjon grad 1 (CR) eller 2 (nær CR). PR vil bli definert som minst 50 % tumorregresjon. Men med tanke på mangelen på konsensus om definisjonen av PR etter immunterapi, vil svulster med >50 % og <90 % gjenværende levedyktig svulst bli merket som '10-50% tumorregresjon', i henhold til NICHE-studien (Chalabi et. al., 2020). Når man analyserer pMMR-respondere versus pMMR-non-responders, vil denne undergruppen inkluderes i gruppen av non-responders.

Kohort A: Antall deltakere som opplever potensielt behandlingsrelaterte SAEs i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 90 dager etter siste behandling med balstilimab eller botensilimab

Sikkerhet vil bli vurdert ved evaluering av antall SAE i henhold til Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) v5.0 90 dager etter siste dose av studiemedikamentet

Kohort A: Antall deltakere som opplever behandlingsrelaterte komplikasjoner som fører til forsinkelser på 12 uker eller mer i operasjonen etter behandlingsstart (dag 0)

Eventuelle AE eller SAE som fører til en forsinkelse i operasjonen mer enn 12 uker fra behandlingsstart (dag 0) vil bli registrert. Hvis det er ≥ 2 pasienter av de første 6 pasientene, eller ≥ 4 pasienter av de hele 12 deltakerne (≥33 %), med AE/SAE som fører til en forsinkelse i operasjonen utover 12 uker fra behandlingsstart, med unntak av av covid-relaterte prosedyreforsinkelser, vil denne kombinasjonen av botensilimab og balstilimab i disse dosene ikke anses som mulig i denne populasjonen.

Kohort C: Sammensatt rate av klinisk fullstendig respons eller større patologisk respons etter 6 måneder

Den felles beslutningen mellom pasient og kirurg om å utsette kirurgi for en vakt-og-vent-tilnærming (Watch-&-Wait W&W) er tillatt så lenge pasienten viser vedvarende respons som bestemt av kliniske, radiografiske, endoskopiske og/eller blodbaserte biomarkører . For deltakere som velger å gjennomgå kirurgi, vil patologisk respons bli bestemt som beskrevet ovenfor. Nøkkelendepunktet her vil være "Major patologisk respons (MPR; CR + near-CR). Pasienter som velger ikke-operativ behandling basert på klinisk respons vil bli vurdert å ha CR. Fullstendig respons vil bli bestemt av den behandlende legen og kirurgen basert på sammensatte subjektive og objektive vurderinger av kliniske, radiografiske, endoskopiske, blodbaserte biomarkørvurderinger og/eller fravær av klinisk og radiografisk progresjon.

Alle kohorter: Endringer i minimal restsykdom vurdert ved bruk av ctDNA før og 30 dager etter kirurgisk reseksjon

Sammendragsstatistikk inkludert gjennomsnitt, standardavvik, median og rekkevidde vil bli gitt for ctDNA-nivåer oppnådd på forskjellige tidspunkter. Lineære blandede effekter-modeller vil bli brukt til å modellere longitudinelle biomarkørverdier. Samtidig testing av generelle lineære hypoteser vil bli brukt for å evaluere kontraster av interesse.