Laser Nd:YAG de pulso longo de 1064 nm Tratamento de carcinoma basocelular

Visitas de estudo e parâmetros a serem medidos

Todas as visitas neste estudo serão realizadas na University of California, San Diego Dermatology Clinic, 3rd floor, 8899 University Center Ln., San Diego, California 92109.

Visita inicial e exposições a laser (Visita 1)

Esta visita está prevista para durar cerca de 1 hora. A seguir, descrevemos os procedimentos realizados nesta visita.

1. Antes de qualquer avaliação de triagem, o investigador obterá o consentimento informado. Quando o sujeito entender completamente a natureza do estudo e seus riscos, ele será solicitado a assinar e datar o formulário de consentimento informado. O investigador assinará e datará o formulário.
2. Será obtido um histórico médico detalhado com informações relativas ao tratamento.
3. O sujeito será examinado para determinar se ele ou ela atende aos critérios do estudo.
4. Se o sujeito atender aos critérios do estudo, o sujeito receberá o próximo número de sujeito consecutivo.
5. Mulheres em idade reprodutiva serão submetidas a um teste de gravidez de urina
6. Limpe a pele dentro dos locais de teste com álcool e raspe os pelos com máquinas de barbear descartáveis ​​(se houver pelos nas áreas de teste)
7. As lesões a serem tratadas serão identificadas e marcadas. Será feito um registro da localização da lesão. A marcação será feita para incluir o tumor e uma margem de 4 mm de pele normal usando uma caneta de marcação cirúrgica.
8. A área de tratamento será fotografada. A ênfase será colocada em manter a iluminação ambiente, a expressão facial e os ângulos da câmera exatamente os mesmos para cada fotografia programada durante o estudo. Além disso, esforços serão feitos para incluir marcos anatômicos.
9. O tumor será irradiado com pulsos de laser sobrepostos apropriados com um ponto de 5-7 mm do laser com o laser de 1064 nm com configurações de energia determinadas como apropriadas pelo investigador do estudo, conforme descrito acima. Uma zona de margem de 4 mm será incluída.
10. A área de tratamento será fotografada novamente.

11. A área de tratamento será avaliada quanto a efeitos colaterais usando a seguinte escala:

    • 0 = ausência
    • 1 = leve
    • 2 = moderado
    • 3 = grave
12. O sujeito será instruído sobre os cuidados pós-tratamento das áreas de tratamento, incluindo lavar a área duas vezes ao dia e aplicar antibiótico tópico, evitar sol e proteção solar. Um curativo será aplicado após o tratamento. Os indivíduos serão encorajados a ligar para o investigador se sentirem quaisquer efeitos adversos que possam estar relacionados ao estudo.

Visitas de Avaliação Final (Visita 2)

30 a 90 dias após o tratamento com laser, todos os indivíduos devem retornar para a excisão do local do tumor localizado e registrado no momento do primeiro tratamento. Nesta visita final de acompanhamento, não haverá tratamento a laser. Os seguintes procedimentos e avaliações serão realizados.

1. As áreas lesionais a serem tratadas serão localizadas. Um registro do tamanho da área lesional será feito.
2. A área lesional será fotografada.

3. A área de tratamento será avaliada quanto a efeitos colaterais usando a seguinte escala:

   • 0 = ausência
   • 1 = leve
   • 2 = moderado
   • 3 = grave
4. A lesão será extirpada cirurgicamente, usando técnicas cirúrgicas padrão e seguindo as margens originais do tumor mais 4 mm conforme determinado e registrado na visita inicial.
5. O participante do estudo será instruído sobre os cuidados pós-operatórios padrão do local da cirurgia. O participante retornará em 2 semanas para remoção da sutura.

Drogas a serem usadas

Nenhuma droga sistêmica será usada neste estudo. Ao final do estudo serão utilizadas injeções locais de lidocaína a 1% com epinefrina para excisão do carcinoma basocelular. Esta é a terapia padrão que o sujeito do estudo teria sofrido sem participar do estudo.

Dispositivos a serem usados

Cutera 532/1064nm Laser

O dispositivo de tratamento consiste em um laser KTP (potássio titanilo fosfato) a 532 nm, bem como um laser Nd:YAG que emite luz a 1064 nm. É um dispositivo aprovado pela FDA que permite o tratamento de pequenos vasos superficiais a grandes lesões vasculares. Apenas o comprimento de onda de 1064 nm será usado para este estudo. O comprimento de onda de 532 nm será desativado para os propósitos deste estudo. Todos os participantes do estudo serão tratados com parâmetros determinados pelo PI com base nas características do carcinoma basocelular. O comprimento de onda do laser será de 1064 nm com tamanhos de ponto de 5 a 7 mm com sobreposição apropriada sem resfriamento dinâmico.

(Para descrição e especificações adicionais do dispositivo, consulte o folheto do dispositivo fornecido pela Cutera)

Procedimentos/intervenções cirúrgicas

Na visita final, 30 a 90 dias após a realização do tratamento a laser, o participante do estudo será submetido a uma excisão cirúrgica padrão da lesão com margens de 4 mm conforme abaixo:

• margens de 4 mm serão desenhadas ao redor da lesão
• Lidocaína a 1% com epinefrina será infiltrada
• A área será preparada com betadine de forma estéril
• Esta será excisada até o nível da gordura subcutânea com uma lâmina bard-parker número 15
• O tecido será removido com dissecção afiada e romba
• As margens laterais do defeito resultante serão minadas com dissecção afiada e romba e a hemostasia foi obtida com eletrocautério. O reparo da orelha do cão será realizado
• As camadas mais profundas do defeito, incluindo a gordura subcutânea, serão aproximadas para reduzir a tensão na linha de sutura
• O fechamento da ferida em camadas será realizado conforme apropriado para o local cirúrgico. A ferida será limpa com água oxigenada, seca, será aplicada pomada de bacitracina e a ferida coberta com curativo compressivo. O paciente receberá instruções verbais e escritas detalhadas sobre os cuidados pós-operatórios. O participante retornará em 2 semanas para remoção da sutura.

Dados a serem coletados e quando os dados devem ser coletados

Os dados a serem coletados ao longo do estudo incluem os itens listados na Tabela 1 (abaixo).

Tipo de Visita Visitas 1 Visita Final Remoção de Sutura

Medição clínica do tamanho da lesão X X

Avaliação clínica dos efeitos colaterais pós-tratamento X X

Documentação fotográfica pré e pós tratamento X X

Avaliação histológica da regressão tumoral X

Remoção de Suturas X

Tabela 1. Dados a serem coletados durante o estudo em todos os assuntos.

Análise Bioestatística

Variáveis ​​de dados específicas (por exemplo, planilhas de coleta de dados)

Os dados de resultados primários coletados durante o estudo incluirão:

• Regressão histológica completa do tumor.

As pontuações e medições de dados de resultados secundários incluirão

• Efeitos colaterais clínicos que ocorrem após cada tratamento
• Evidência clínica e fotográfica de regressão tumoral

Pontos finais do estudo

Este é um estudo para medir a eficácia do laser Nd:YAG para causar a regressão completa do carcinoma basocelular. O número de tumores de cada tipo (i.e. baixo risco superficial, baixo risco nodular) respondendo com regressão completa será determinado. A resposta completa será definida como nenhuma evidência histológica de doença. O número de tumores que respondem parcialmente também será determinado. A resposta parcial será definida como uma redução clínica na área de superfície do tumor tratado, com evidência histológica de doença residual

Métodos estatísticos

Espera-se que o tratamento a laser Nd:YAG (granada de ítrio-alumínio) de pulso longo de 1064 nm do CBC forneça eliminação clínica e histológica completa em aproximadamente 90% do tumor com base em um estudo anterior.9 O número de sujeitos (n=50) neste estudo é escolhido para fornecer poder estatístico de β≥0,8 para detectar uma frequência de resposta completa de pelo menos 80%. Aproximadamente, este nível de resposta é considerado clinicamente significativo.

Um estatístico será alistado para auxiliar na análise estatística dos resultados. Uma ANOVA unidirecional não paramétrica de Kruskal-Wallis será realizada para vários parâmetros, incluindo largura e comprimento da lesão e área da lesão para determinar se o tamanho afeta o resultado do tratamento. As taxas de depuração determinadas por histologia serão comparadas entre o tratamento e as taxas de depuração estabelecidas para excisão padrão para determinar a significância estatística. Todos os testes estatísticos de diferenças serão considerados estatisticamente significativos ≤ 5%.

Os tumores de CBC serão analisados ​​como um todo e depois serão estratificados por subtipo. A estratificação dos subtipos de BCC será responsável pela variação nos resultados, se houver. Se os indivíduos tiverem mais de uma lesão tratada, cada lesão será contada separadamente.

O resultado primário do estudo é a regressão histológica completa do tumor

O resultado secundário é

• Evidências clínicas e fotográficas da extensão dos efeitos colaterais ocorridos após cada tratamento
• Evidência clínica e fotográfica de regressão tumoral

V. Procedimentos de estudo

1. Visitas do estudo e parâmetros a serem medidos Todas as visitas neste estudo serão realizadas na Clínica de Dermatologia San Diego da Universidade da Califórnia, 3º andar, 8899 University Center Ln., San Diego, Califórnia 92109.

   Visita de linha de base e exposições a laser (visita 1) Espera-se que esta visita leve aproximadamente 1 hora. A seguir, descrevemos os procedimentos realizados nesta visita.

   1. Antes de qualquer avaliação de triagem, o investigador obterá o consentimento informado. Quando o sujeito entender completamente a natureza do estudo e seus riscos, ele será solicitado a assinar e datar o formulário de consentimento informado. O investigador assinará e datará o formulário.
   2. Será obtido um histórico médico detalhado com informações relativas ao tratamento.
   3. O sujeito será examinado para determinar se ele ou ela atende aos critérios do estudo.
   4. Se o sujeito atender aos critérios do estudo, o sujeito receberá o próximo número de sujeito consecutivo.
   5. Mulheres em idade reprodutiva serão submetidas a um teste de gravidez de urina
   6. Limpe a pele dentro dos locais de teste com álcool e raspe os pelos com máquinas de barbear descartáveis ​​(se houver pelos nas áreas de teste)
   7. As lesões a serem tratadas serão identificadas e marcadas. Será feito um registro da localização da lesão. A marcação será feita para incluir o tumor e uma margem de 4 mm de pele normal usando uma caneta de marcação cirúrgica.
   8. A área de tratamento será fotografada. A ênfase será colocada em manter a iluminação ambiente, a expressão facial e os ângulos da câmera exatamente os mesmos para cada fotografia programada durante o estudo. Além disso, esforços serão feitos para incluir marcos anatômicos.
   9. O tumor será irradiado com pulsos de laser sobrepostos apropriados com um ponto de 5-7 mm do laser com o laser de 1064 nm com configurações de energia determinadas como apropriadas pelo investigador do estudo, conforme descrito acima. Uma zona de margem de 4 mm será incluída.
   10. A área de tratamento será fotografada novamente.

   11. A área de tratamento será avaliada para púrpura, edema, eritema, cicatriz ou bolhas usando a seguinte escala:

       • 0 = ausência
       • 1 = leve
       • 2 = moderado
       • 3 = grave
   12. O sujeito será instruído sobre os cuidados pós-tratamento das áreas de tratamento, incluindo lavar a área duas vezes ao dia e aplicar antibiótico tópico, evitar sol e proteção solar. Um curativo será aplicado após o tratamento. Os indivíduos serão encorajados a ligar para o investigador se sentirem quaisquer efeitos adversos que possam estar relacionados ao estudo.

   Visitas de Avaliação Final (Visita 2)

   30 a 90 dias após o tratamento com laser, todos os indivíduos devem retornar para a excisão do local do tumor localizado e registrado no momento do primeiro tratamento. Nesta visita final de acompanhamento, não haverá tratamento a laser. Os seguintes procedimentos e avaliações serão realizados.

   1. As áreas lesionais a serem tratadas serão localizadas. Um registro do tamanho da área lesional será feito.
   2. A área lesional será fotografada.

   3. A área de tratamento será avaliada quanto a efeitos colaterais usando a seguinte escala:

      • 0 = ausência
      • 1 = leve
      • 2 = moderado
      • 3 = grave
   4. A lesão será extirpada cirurgicamente, usando técnicas cirúrgicas padrão e seguindo as margens originais do tumor mais 4 mm conforme determinado e registrado na visita inicial.
   5. O participante do estudo será instruído sobre os cuidados pós-operatórios padrão do local da cirurgia. O participante retornará em 2 semanas para remoção da sutura.
2. Drogas a serem utilizadas Não serão utilizadas drogas sistêmicas neste estudo. Ao final do estudo serão utilizadas injeções locais de lidocaína a 1% com epinefrina para excisão do carcinoma basocelular. Esta é a terapia padrão que o sujeito do estudo teria sofrido sem participar do estudo.

3. Dispositivos a serem usados ​​Laser Cutera 532/1064nm

   O dispositivo de tratamento consiste em um laser KTP a 532 nm, bem como um laser Nd:YAG que emite luz a 1064 nm. É um dispositivo aprovado pela FDA que permite o tratamento de pequenos vasos superficiais a grandes lesões vasculares. Apenas o comprimento de onda de 1064 nm será usado para este estudo. O comprimento de onda de 532 nm será desativado para os propósitos deste estudo. Todos os participantes do estudo serão tratados com parâmetros determinados pelo PI com base nas características do carcinoma basocelular. O comprimento de onda do laser será de 1064 nm com tamanhos de ponto de 5 a 7 mm com sobreposição apropriada sem resfriamento dinâmico.

   (Para descrição e especificações adicionais do dispositivo, consulte o folheto do dispositivo fornecido pela Cutera)

4. Procedimentos/intervenções cirúrgicas

   Na visita final, 30 a 90 dias após a realização do tratamento a laser, o participante do estudo será submetido a uma excisão cirúrgica padrão da lesão com margens de 4 mm conforme abaixo:

   • margens de 4 mm serão desenhadas ao redor da lesão
   • Lidocaína a 1% com epinefrina será infiltrada
   • A área será preparada com betadine de forma estéril
   • Esta será excisada até o nível da gordura subcutânea com uma lâmina bard-parker número 15
   • O tecido será removido com dissecção afiada e romba
   • As margens laterais do defeito resultante serão minadas com dissecção afiada e romba e a hemostasia foi obtida com eletrocautério. O reparo da orelha do cão será realizado
   • As camadas mais profundas do defeito, incluindo a gordura subcutânea, serão aproximadas para reduzir a tensão na linha de sutura
   • O fechamento da ferida em camadas será realizado conforme apropriado para o local cirúrgico. A ferida será limpa com água oxigenada, seca, será aplicada pomada de bacitracina e a ferida coberta com curativo compressivo. O paciente receberá instruções verbais e escritas detalhadas sobre os cuidados pós-operatórios. O participante retornará em 2 semanas para remoção da sutura.
5. Dados a serem coletados e quando os dados devem ser coletados Os dados a serem coletados ao longo do estudo incluem os itens listados na Tabela 1 (abaixo).

Tipo de Visita Visitas 1 Visita Final Remoção de Sutura

Medição clínica do tamanho da lesão X X

Avaliação clínica dos efeitos colaterais pós-tratamento X X

Documentação fotográfica pré e pós tratamento X X

Avaliação histológica da regressão tumoral X

Remoção de Suturas X

Tabela 1. Dados a serem coletados durante o estudo em todos os assuntos.

VI. Análise Bioestatística

1. Variáveis ​​de dados específicas (por exemplo, planilhas de coleta de dados)

   Os dados de resultados primários coletados durante o estudo incluirão:

   • Regressão completa histológica do tumor As pontuações e medidas dos dados de resultados secundários incluirão
   • Evidências clínicas e fotográficas da extensão dos efeitos colaterais ocorridos após cada tratamento
   • Evidência clínica e fotográfica de regressão tumoral
2. Pontos finais do estudo Este é um estudo para avaliar a eficácia do laser Nd:YAG para causar a regressão completa do carcinoma basocelular. O número de tumores de cada tipo (i.e. baixo risco superficial, baixo risco nodular) respondendo com regressão completa será determinado. A resposta completa será definida como nenhuma evidência histológica de doença. O número de tumores que respondem parcialmente também será determinado. A resposta parcial será definida como uma redução clínica na área de superfície do tumor tratado, com evidência histológica de doença residual
3. Métodos estatísticos Espera-se que o tratamento com laser Nd:YAG 1064 nm de pulso longo do CBC forneça eliminação clínica e histológica completa em aproximadamente 90% do tumor com base em um estudo anterior.9 O número de sujeitos (n=50) neste estudo é escolhido para fornecer poder estatístico de β≥0,8 para detectar uma frequência de resposta completa de pelo menos 80%. Aproximadamente, este nível de resposta é considerado clinicamente significativo.

Um estatístico será alistado para auxiliar na análise estatística dos resultados. Uma ANOVA unidirecional não paramétrica de Kruskal-Wallis será realizada para vários parâmetros, incluindo largura e comprimento da lesão e área da lesão para determinar se o tamanho afeta o resultado do tratamento. As taxas de depuração determinadas por histologia serão comparadas entre o tratamento e as taxas de depuração estabelecidas para excisão padrão para determinar a significância estatística. Todos os testes estatísticos de diferenças serão considerados estatisticamente significativos ≤ 5%.

Os tumores de CBC serão analisados ​​como um todo e depois serão estratificados por subtipo. A estratificação dos subtipos de BCC será responsável pela variação nos resultados, se houver. Se os indivíduos tiverem mais de uma lesão tratada, cada lesão será contada separadamente.

O resultado primário do estudo é a regressão histológica completa do tumor. O desfecho secundário é a evidência clínica e fotográfica da extensão dos efeitos colaterais que ocorrem após cada tratamento

• Evidência clínica e fotográfica de regressão tumoral

VII. Riscos e Desconfortos

1. Complicações de procedimentos cirúrgicos e não cirúrgicos O dispositivo a laser será usado sob a direção imediata do investigador principal e co-investigador, Drs. Arisa Ortiz e Brian Jiang, que são operadores certificados a laser. Somente usuários de laser credenciados no hospital podem operar o dispositivo. Apenas o Dr. Ortiz e Jiang operarão o dispositivo. O Dr. Ortiz irá relatar quaisquer eventos adversos menores ou maiores (de acordo com as diretrizes de relatórios do HRPP (Programa de Proteção de Pesquisa Humana) da Universidade da Califórnia que ocorrerem durante o estudo, imediatamente ao Programa de Proteção de Pesquisa Humana da UCSD. Qualquer risco de lesão ocular nos participantes deste estudo será eliminado pelo uso de óculos de proteção durante o uso do laser.

   Os pulsos de laser produzirão uma sensação imediata comparável a uma picada de alfinete ou elástico contra a pele (dor leve a moderada) no local do tratamento, e pode haver uma sensação transitória de queimadura solar após a irradiação que desaparece após um período de vários dias . A seguir está uma lista de possíveis eventos adversos que podem ocorrer com o uso do dispositivo a laser neste estudo. Observe que o objetivo da terapia a laser é produzir danos e necrose ao tumor. Portanto, sinais desse efeito, incluindo inflamação e púrpura, são resultados esperados e não serão registrados como eventos adversos.

   Os indivíduos inscritos podem esperar alguns efeitos colaterais (púrpura, eritema e edema) no local tratado com laser. Eritema e edema geralmente desaparecem dentro de 24 a 72 horas. A púrpura pode persistir por aproximadamente uma a duas semanas. Bolhas e descamação nos locais tratados também podem se desenvolver, mas são raros e temporários. Cicatriz, ulceração, hiperpigmentação ou hipopigmentação pós-inflamatória e infecção também ocorrem raramente. O risco de infecção será minimizado pelo tratamento adequado da ferida. Se a infecção for evidente no local tratado no momento da excisão programada, a infecção será tratada adequadamente e a excisão será adiada por até 2 semanas até que a infecção seja resolvida.

   A excisão padrão para BCC está associada a um pequeno risco de recorrência. Este risco não é aumentado como resultado do estudo.

   Os indivíduos receberão instruções pós-tratamento a laser e pós-excisão (ver anexo).

2. Efeitos colaterais e toxicidade das drogas A única droga usada neste protocolo é a lidocaína/epinefrina para anestesia local. Os pacientes serão questionados sobre alergia a medicamentos. Nenhum efeito adverso é esperado. No entanto, a reação alérgica pode ocorrer com qualquer medicamento.

3. Complicações/mau funcionamento do dispositivo Dispositivo a laser A operação ou tratamento com o dispositivo é restrita a pessoal autorizado e treinado. Se o investigador tiver qualquer evidência de mau funcionamento do dispositivo que seja potencialmente perigoso para o sujeito ou esteja interferindo no desempenho do dispositivo, o tratamento deve ser imediatamente interrompido e o IRB será notificado.

   Lesão ocular devido ao uso do sistema de laser é um risco para o sujeito e para o operador. Os óculos serão rotulados para uso específico com o laser de 1064 nm. Indivíduos e investigadores e qualquer pessoa presente na sala usarão óculos de proteção apropriados durante o procedimento para evitar possíveis lesões oculares.

4. Riscos psicossociais (não médicos) Os investigadores não preveem nenhum risco psicossocial devido a este estudo. No entanto, se algum participante experimentar sofrimento emocional durante o estudo, os investigadores irão ajudá-lo a resolver esse estresse com encaminhamentos apropriados. As etapas para evitar esse resultado incluirão uma explicação detalhada do estudo e o que esperar do tratamento do estudo.
5. Riscos de radiação Este laser não emite nenhuma radiação ionizante. Portanto, o risco associado a este tipo de radiação é inexistente. Este laser emite luz apenas na faixa visível e infravermelha do espectro óptico e, portanto, apenas a interação térmica com o tecido pode ser esperada.

VIII. Benefícios potenciais

1. Benefícios potenciais para os participantes Não haverá benefício direto para os participantes do estudo
2. Potenciais benefícios para a sociedade Os resultados deste estudo nos ajudarão a adquirir informações que podem levar ao desenvolvimento de um melhor tratamento para o câncer de pele.

X. Monitoramento e Garantia de Qualidade

1. Monitoramento independente dos dados de origem

   Neste momento, os investigadores não preveem a necessidade de um monitor independente, pois nosso monitoramento dos dados será suficiente para garantir a validade e integridade dos dados e a adesão ao protocolo aprovado pelo IRB.

   Os pacientes serão recrutados durante a consulta agendada na sala de exames. O consentimento será obtido na sala de exames, onde os pacientes terão a oportunidade de fazer perguntas ao médico.

   Os investigadores farão todos os esforços para documentar com precisão todos os dados nos formulários de relatório de caso de estudo. Todos os dados de origem serão organizados e arquivados em fichários individuais. Quaisquer notas pertinentes a arquivar sobre o assunto devem ser documentadas por um investigador do estudo e mantidas no fichário do assunto aplicável. O investigador principal deve revisar os dados de forma contínua e consistente durante toda a duração do estudo. Os números do estudo serão usados ​​para desidentificar os pacientes. Todos os indivíduos devem receber um número de identificação do estudo que é o único item que aparece no fichário do assunto e nas fotografias. As imagens digitais eletrônicas, rotuladas com o número de identificação do estudo, serão armazenadas nos fichários do paciente e em um servidor seguro do hospital. Apenas os investigadores envolvidos no estudo terão acesso a esses dados. Mesmo com esses cuidados, existe o risco de perda do sigilo. Caso isso ocorra, o sujeito será notificado imediatamente.

   Este estudo deve ser realizado de acordo com todas as leis e regulamentos federais, estaduais e locais aplicáveis, incluindo, sem limitação, 21 CFR Partes 50 e 56 e a Lei de Portabilidade e Responsabilidade de Seguro Saúde de 1996 ("HIPAA") e quaisquer regulamentos e orientações oficiais promulgados lá embaixo.

2. Monitoramento de segurança Os dados de segurança serão coletados em cada visita do estudo. Os investigadores realizarão avaliações gerais de eficácia deste estudo. O Pesquisador Principal revisará os dados de forma contínua e consistente durante toda a duração do estudo. O Investigador Principal é responsável por proteger os direitos, a segurança e o bem-estar dos sujeitos sob seus cuidados. O Pesquisador Principal será responsável por esta revisão e por determinar se a pesquisa deve ser alterada ou interrompida. Caso ocorra algum efeito adverso grave ou morte diretamente relacionada ao procedimento proposto, o Investigador Principal comunicará ao IRB.
3. Monitoramento de resultados Quaisquer eventos adversos serão revistos e analisados ​​pelo Investigador Principal assim que o evento ocorrer e serão documentados no fichário do sujeito. Quaisquer reações adversas inesperadas serão relatadas por telefone ao IRB em até 48 horas após a observação do evento. Se ocorrer um efeito colateral inesperado, o Investigador Principal também relatará os eventos adversos ao FDA.
4. Diretrizes de notificação de eventos adversos O investigador principal seguirá as diretrizes do Comitê de Pesquisa Humana da UCSD para a notificação de eventos adversos.