Chemoradiace plus durvalumab s následnou operací následovanou adjuvantním durvalumabem u pacientů s chirurgicky resekabilním nemalobuněčným karcinomem plic stadia III (N2)

Kritéria pro zařazení:

• Písemný informovaný souhlas a autorizace HIPAA pro vydání osobních zdravotních informací. POZNÁMKA: Autorizace HIPAA může být součástí informovaného souhlasu nebo může být získána samostatně.
• Věk ≥ 18 let v době udělení souhlasu.
• Stav výkonnosti ECOG 0 nebo 1 během 28 dnů před registrací.
• Histologické nebo cytologické potvrzení NSCLC (adenokarcinom, spinocelulární karcinom, velkobuněčný karcinom). Před registrací do studie musí ošetřující lékař získat a zkontrolovat patologickou zprávu (za posledních 6 měsíců) potvrzující diagnózu NSCLC.
• Musí mít resekabilní a lékařsky operabilní stadium III (N2) NSCLC s klinicky nebo biopsií prokázaným onemocněním N2. Pokud mají pacienti klinické onemocnění N2, musí být biopsií prokázáno (pomocí EBUS nebo mediastinoskopie) během screeningu a musí být potvrzeno před zařazením do studie). Subjekty musí být považovány za resekovatelné a lékařsky operovatelné na základě úsudku ošetřujícího lékaře. Stupeň III (N2) definovaný podle 7. vydání systému stagingu TNM (T1a, T1b, T1c, T2a, T2b, T3 nebo T4)N2M0.
• Jedinci nemohou mít postižení kontralaterálního krku nebo kontralaterálního mediastina uzliny.
• Aby se subjekty kvalifikovaly, musí mít předpokládanou délku života alespoň 12 týdnů.
• Jedinci nesmí mít vzdálené metastázy definované jako M0 v systému stagingu TMN.

• Prokázat adekvátní orgánovou funkci, jak je definována v tabulce níže; všechny screeningové laboratoře je třeba získat do 28 dnů před registrací.

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 K/mm3
  • Hemoglobin (Hgb) ≥ 9 g/dl (lze podat transfuzi)
  • Krevní destičky ≥100 000/mcl
  • Sérový kreatinin NEBO Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (GFR lze také použít místo kreatininu nebo CrCl) ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO ≥ 40 ml/min pro subjekty s hladinami kreatininu > 1,5 x institucionální ULN
  • Bilirubin ≤ 1,5 × ULN NEBO přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 × ULN

  • Aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 2,5 × ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy

    ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy

  • Alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN, pokud nejsou žádné jaterní metastázy ≤ 5 x ULN, pokud jsou přítomny jaterní metastázy
• Všechny zobrazovací studie CT nebo PET musí být dokončeny do 6 týdnů (42 dní) před registrací.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 7 dnů před registrací. POZNÁMKA: Ženy jsou považovány za ženy ve fertilním věku, pokud nejsou chirurgicky sterilní (prodělaly hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo nejsou postmenopauzální. Menopauza je klinicky definována jako 12 měsíců trvající amenorea u ženy nad 45 let bez jiných biologických nebo fyziologických příčin. Kromě toho musí mít ženy mladší 62 let zdokumentovanou hladinu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru vyšší než 40 mIU/ml.
• Ženy ve fertilním věku musí být ochotny zdržet se heterosexuální aktivity nebo používat účinnou metodu antikoncepce od doby informovaného souhlasu až do 90 dnů po ukončení léčby.
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí používat jakoukoli antikoncepční metodu s mírou selhání nižší než 1 % ročně. Muži, kteří dostávají studovaný lék a jsou sexuálně aktivní s WOCBP, budou instruováni, aby dodržovali antikoncepci po dobu 90 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
• Schopnost subjektu porozumět postupům studie a dodržovat je po celou dobu studie, jak určí zapisující lékař nebo navržený protokol.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza velkého chirurgického zákroku (jak je definován zkoušejícím) během 28 dnů před první dávkou studovaného léku. POZNÁMKA: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
• Anamnéza jiné primární malignity s výjimkou a) malignity léčené s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 5 let před první dávkou hodnoceného léku, b) adekvátně léčené nemelanomové rakoviny kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění, c) adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění.
• Leptomeningeální onemocnění v anamnéze.
• Osoby s malobuněčným karcinomem.
• Osoby, které nesplňují kritéria klasifikace NSCLC stadia IIIA uvedená výše.
• Přítomnost syndromu horní duté žíly.
• Těhotné, kojící nebo očekávané početí nebo otce během plánovaného trvání studie, počínaje pre-screeningem nebo screeningovou návštěvou až do 90 dnů po poslední dávce zkušební léčby.
• Aktivní metastázy centrálního nervového systému (CNS). Subjekty musí podstoupit sken hlavy počítačovou tomografií (CT) nebo MRI mozku během 42 dnů před registrací pro protokolární terapii, aby se vyloučily mozkové metastázy, pokud jsou symptomatické nebo bez předchozího zobrazení mozku.
• Léčba jakýmkoliv hodnoceným činidlem během 28 dnů před registrací pro protokolární terapii.
• Pacienti by neměli dostávat žádnou předchozí terapii pro současnou diagnózu NSCLC. Léčba dříve diagnostikovaných malignit je povolena. Předchozí léčba inhibitory PD-1, PD-L1 (včetně Durvalumabu), PD-L2 nebo CTLA-4 nebo specifická vakcína proti rakovině plic není povolena.
• Přítomnost metastatického onemocnění (stadium IV NSCLC) není povolena. Subjekty musí být vyšetřeny pomocí CT nebo PET skenu před registrací pro protokolární terapii, aby se vyloučilo metastatické onemocnění.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Pacienti s vitiligem nebo alopecií
  • Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
  • Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
  • Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
• Intersticiální plicní onemocnění nebo pneumonitida v anamnéze vyžadující léčbu kortikosteroidy

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
  • Steroidy jako premedikace hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření)
• Psychiatrické onemocnění v anamnéze nebo sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků

• Jakákoli nevyřešená toxicita NCI CTCAE stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

  • Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu po konzultaci se zkoušejícím.
  • Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u kterých se neočekává, že by se při léčbě durvalumabem exacerbovali, mohou být zařazeni pouze po konzultaci se zkoušejícím.
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru vyšetřovatele lokality.
• Klinicky významná akutní infekce vyžadující systémovou antibakteriální, antifungální nebo antivirovou léčbu včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a vyšetření na TBC v souladu s místní praxí), hepatitidu B (známý pozitivní povrchový antigen HBV (HBsAg) výsledek), hepatitidu C nebo virus lidské imunodeficience (pozitivní HIV 1/2 protilátky). Vhodné jsou pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg). Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA. Subjekty s HIV/AIDS s adekvátní antivirovou terapií ke kontrole virové zátěže by byly povoleny. Subjektům s virovou hepatitidou s kontrolovanou virovou náloží by bylo povoleno při supresivní antivirové terapii. Testování není vyžadováno.
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před plánovaným zahájením studijní terapie. POZNÁMKA: Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně inaktivované vakcíny proti chřipce a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. Flu-Mist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Anamnéza aloštěpu nebo alogenní transplantace kostní dřeně.