Studovat účinnost a bezpečnost misoprostolu sublingválními cestami pro indukci porodu (SL-IOL)

Indukce porodu je intervence určená k umělému zahájení děložní kontrakce u těhotných žen, které nerodí. Je běžnou praxí přerušit těhotenství ve 41. týdnu těhotenství a porodit plod, když pokračování těhotenství již není považováno za bezpečné.

Způsoby indukce mohou být nefarmakologické nebo farmakologické. Prostaglandiny a oxytocin jsou běžně používané léky k indukci porodu.

Prostaglandiny jsou v současnosti léky první volby a používají se k indukci porodu u těhotných žen s nepříznivým stavem děložního čípku. Misoprostol je syntetický analog prostaglandinu E1 a byl široce a úspěšně používán pro indukci porodu díky své účinnosti, nízké ceně a stabilitě při pokojové teplotě. Misoprostol lze k indukci porodu použít perorálně, vaginálně nebo sublingválně. Mezi nimi byl široce používán vaginální misoprostol, který se ukázal jako účinná metoda indukce porodu. Sublingvální cesta misoprostolu je stejně bezpečná a účinná pro indukci porodu. Ve skutečnosti bylo zjištěno, že sublingvální cesta podávání misoprostolu je účinnější při indukci porodu ve srovnání s vaginální cestou. Tato sublingvální cesta je přitažlivá z několika důvodů, včetně pohodlí, snadného podávání a vyšší přijatelnosti pro pacienty. Na rozdíl od per vaginálního podání misoprostolu se sublingvální cestou vyhýbá opakovanému vaginálnímu vyšetření, které je rizikovým faktorem novorozenecké sepse.

V Bhútánu je vaginální misoprostol široce používán k indukci porodu gynekology. Míra novorozenecké sepse je v Bhútánu 19 na 1000, což je nejvíce v Asii. Bylo zjištěno, že vysoká míra neonatální sepse v Bhútánu souvisí s opakovaným vaginálním vyšetřením prováděným během těhotenství za účelem podání dávky misoprostolu.

V Bhútánu nebyla provedena žádná studie, která by zjišťovala bezpečnost a účinnost vaginálního užívání misoprostolu, ani neexistuje žádná studie o sublingválním použití misoprostolu k indukci porodu.

Proto je tato studie vyvinuta s cílem prozkoumat, zda lze vyzkoušet sublingvální misoprostol jako novou možnost pro indukci porodu srovnávající účinnost podání sublingválního misoprostolu s vaginálním misoprostolem pro indukci porodu v termínu a po termínu těhotenství.

Půjde o randomizovanou klinickou studii s paralelním designem (jednoduchá randomizace).

Studie bude provedena v Phuentsholing General Hospital, Chukha, Bhútán.

Studium bude trvat šest měsíců od 1. června do 30. listopadu 2021.

Pro účely studie budou osloveni k účasti všechny primigravida ve 41 nebo více týdnech těhotenství přijaté na gynekologické oddělení v nemocnici Phuentsholing.

Do studie budou přijaty těhotné ženy primigravid, které dobrovolně souhlasily. Studovaná populace bude náhodně rozdělena do dvou skupin jednoduchou randomizací takto:

Skupina 1 - Vyvolání porodu misoprostolem 25 ug sublingválně; Skupina 2 – Vyvolání porodu misoprostolem 25 µg na vaginálně.

Výzkumníci a účastníci studie nebudou zaslepeni; statistikové, kteří budou data analyzovat, však budou zaslepeni, aby se vyhnuli možnému zkreslení při vyvozování závěrů.

Velikost vzorku se vypočítá na základě zjištění předchozí studie, která uváděla statisticky významný rozdíl mezi průměrným intervalem mezi indukcí a porodem mezi sublingvální skupinou a na vaginální použití misoprostolové skupiny (P<0,001). Průměrný interval od indukce do porodu 13,1 ± 4,1 hodin pro sublingvální skupinu ve srovnání s 17,9 ± 5,4 hodin pro vaginální skupinu(21). S 5% chybou a 80% výkonem je velikost vzorku určena pomocí softwaru PASS (Power Analysis and Sample Size Software) 2021.

Celková velikost vzorku je 24 z výpočtu podle zjištění předchozího výzkumu.

Současný výzkum proto přijme 20 účastníků studie v každé skupině; skupina 1 (n=20) a skupina 2 (n=20).

Technika odběru vzorků bude neúčelovým odběrem vzorků.

Od účastníků bude získán písemný informovaný souhlas.

Po získání etického schválení od Výzkumné etické rady pro zdraví (REBH), Ministerstva zdravotnictví, Thimphu, Bhútán; těhotné ženy, které jsou z různých důvodů přijaty na gynekologické oddělení k indukci porodu, budou osloveny a seberou podrobnou anamnézu, prostudují předchozí lékařské dokumenty a provedou příslušné všeobecné a porodnické vyšetření. Tento postup bude proveden, aby se zajistilo správné datum těhotenství (aby se zabránilo indukci předčasného porodu), aby se znovu potvrdily indikace pro indukci porodu a aby se vyloučily kontraindikace pro vaginální porod. Primigravidním těhotným ženám ve 41. nebo více týdnech těhotenství bude poskytnuta rada a bude jim vysvětlen účel výzkumu, cíle, metody, výsledky a přínosy. Pokud jsou ochotni se výzkumu zúčastnit, obdrží písemný informovaný souhlas. Budou uplatněna kritéria způsobilosti a těhotné matky, které splňují kritéria pro zařazení, budou přijaty do studie od 1. června do 30. listopadu 2021.

Zapsané těhotné ženy pak budou náhodně rozděleny do dvou skupin metodou loterie. Zapsané těhotné matky budou vyzvány, aby si z losovací krabice vyzvedly srolovaný papír, který určí studijní skupinu subjektu. Skupina-1 bude dostávat misoprostol 25 ug sublingvální cestou a skupina-2 bude dostávat misoprostol 25 ug vaginální cestou. Sublingvální cesta zahrnuje umístění misoprostolu do sublingválního prostoru pod jazyk a vaginální cesta zahrnuje umístění misoprostolu do zadního fornixu pochvy.

Před zahájením první dávky podávání misoprostolu bude provedena kardiotokografie (CTG), aby se zajistilo, že sledování srdeční frekvence plodu bude uklidňující, a bude provedeno vaginální vyšetření k posouzení Bishopova skóre v obou skupinách.

Vaginální vyšetření bude provedeno ženskou sestrou při zachování optimálního soukromí. Pokud je srdeční frekvence plodu uklidňující a Bishopovo skóre je nepříznivé, zahájí se indukce porodu misoprostolem. Obě skupiny dostanou opakovanou dávku misoprostolu 25 µg každé 4 hodiny až do maximálního počtu 6 dávek. Droga bude aplikována sublingválně nebo vaginálně dle přidělené skupiny ženskou sestrou.

Jakmile začne indukce porodu, těhotné ženy už nikdy nezůstanou bez dozoru. Pečlivé monitorování srdeční frekvence plodu a děložní aktivity bude prováděno po dobu 30 minut po každé dávce misoprostolu pro obě studijní skupiny. Jde o hledání změn srdeční frekvence plodu a pro včasnou detekci vzácného výskytu děložní hyperstimulace s maximální koncentrací misoprostolu v oběhu. Pokud dojde k hyperstimulaci dělohy (přítomnost pěti a více kontrakcí za 10 minut po dobu alespoň 20 minut), pacientka bude monitorována kontinuálním CTG, pacientka bude uložena do polohy na levé straně, podán kyslík (8-10 l/min) a hydratován IV tekutinami . Pokud se hyperstimulace nevyřeší a abnormální srdeční frekvence plodu přetrvává (absence zrychlení, přítomnost pozdního nebo variabilního zpomalení, snížená variabilita, bradykardie nebo tachykardie) Inj. bude podán salbutamol 100 µg IV po dobu 1-2 minut. Pokud CTG i přes léčbu hyperstimulace nadále naznačuje ohrožení plodu, bude těhotenství ukončeno nouzovým císařským řezem.

Před opakováním dávky misoprostolu bude provedeno opakované CTG, aby se zajistilo uklidňující sledování srdeční frekvence plodu v obou skupinách. U skupiny 2 bude každé vaginální vyšetření provedeno každé 4 hodiny za účelem posouzení Bishopova skóre a podání opakované dávky misoprostolu na vaginální cestu. U skupiny 1 se nebude provádět opakované vaginální vyšetření, spíše bude aplikována opakovaná dávka misoprostolu do sublingválního prostoru pod jazyk. Opakovaná dávka misoprostolu bude podána pouze v případě, že sledování srdeční frekvence plodu je uklidňující a nedochází ke kontrakci dělohy nebo porodní bolesti. Pokud je sledování srdeční frekvence plodu neuklidňující (fetální tíseň), opakovaná dávka misoprostolu bude vynechána a těhotné matky budou uloženy do levé laterální polohy, budou podávány IV tekutiny (krystaloidy) k hydrataci, kyslík bude podáván obličejová maska ​​při 6-10 l/min a CTG se zopakuje po 30 minutách. Pokud je sledování srdeční frekvence plodu i po zvládnutí hydratace a podávání kyslíku stále neuklidňující (rysy fetálního distresu přetrvávají), bude těhotenství ukončeno nouzovým císařským řezem.

Pokud se sledování srdeční frekvence plodu po hydrataci a oxygenaci vrátí do uklidňujícího stavu, bude dávka misoprostolu znovu zahájena. Jakmile začnou děložní kontrakce nebo porodní bolesti, bude opakovaná dávka misoprostolu vynechána a bude provedeno vaginální vyšetření pro obě studijní skupiny, aby se vyhodnotilo Bishopovo skóre. Jakmile je děložní hrdlo zralé nebo je Bishopovo skóre příznivé a při absenci děložních kontrakcí nebo porodních bolestí, bude indukce oxytocinem provedena po 4 hodinách od poslední dávky misoprostolu.

Jakmile je pacientka v aktivním porodu, provede se augmentace oxytocinem, pokud dojde k nedostatečné kontrakci dělohy. Průběh porodu bude pečlivě sledován z hlediska progrese porodu a zhodnocení stavu plodu a matky pomocí partografu. Bude prováděno rutinní aktivní vedení třetí doby porodní.

Novorozenec bude hodnocen na Apgar skóre 1 minutu a znovu 5 minut po narození.

V obou studijních skupinách, pokud se porod nepodařilo vyvolat ani po 6 dávkách misoprostolu (neúspěšná indukce), a pokud je Bishopovo skóre nepříznivé; těhotné matce bude nabídnuta indukce Foleyho katétrem. Foleyův katétr (16F) se zavede transcervikálně a nafoukne balónek 30-50 ml vody. Pokud balónek nevyletí ven, je ponechán na místě po dobu 12 hodin. Po 12 hodinách bude Foleyův katétr odstraněn vypuštěním balónku. Pokud se porod nepodaří vyvolat nebo je Bishopovo skóre nepříznivé ani po mechanické indukci Foleyho katétrem, bude těhotenství ukončeno císařským řezem.

Po porodu, a když jsou matky bez bolesti, budou požádány, aby ohodnotily na stupnici skóre spokojenosti způsob indukce porodu, který dostaly.

Ke sběru dat bude použit předem otestovaný dotazník tazatelem. Předběžné testování dotazníku bude provedeno ošetřujícím personálem gynekologického oddělení.

Primárním výsledkem je měření počtu těhotných matek, které mají vaginální porod do 24 hodin od indukce.

Sekundárními výsledky jsou; zjistit dobu od indukce do porodu, zjistit celkové dávky misoprostolu potřebné pro indukci, zjistit mateřské a neonatální výsledky, změřit skóre spokojenosti a analyzovat Apgar skóre při narození.

Návrh studie se předkládá Etické zdravotní radě pro výzkum (REBH), Ministerstvu zdravotnictví, Thimphu, k etickému schválení a urychlenému přezkoumání. Výzkum bude zahájen až po získání etického povolení.

Shromážděná data budou zachycena a dvakrát vložena pomocí Epidata 3.1.2 (Odense, Dánsko) a ověřeno, aby se předešlo chybám při zadávání dat. Data budou poté exportována do formátu SPSS pro další analýzu. Data budou analyzována pomocí SPSS verze 23. K popisu proměnných studie budou použity příkazy deskriptivní statistiky, jako jsou frekvence, procenta, průměr, medián, interval spolehlivosti a směrodatná odchylka. Chí-kvadrát test bude použit pro výsledné proměnné kategorických proměnných. Studentův t-test bude použit pro A p hodnota <0,05 bude považována za statisticky významnou s intervalem spolehlivosti 95 %.