Forsøg med vinflunin versus alkyleringsmiddel i metastatisk brystkræft

Brystkræft er den hyppigst diagnosticerede kræftsygdom hos kvinder på verdensplan og den næststørste årsag til kræftrelaterede dødsfald hos kvinder.

Patienter med metastatisk brystkræft (MBC) forbliver uhelbredelige, og de nuværende mål for behandlingen er at lindre symptomer, forsinke sygdomsprogression, forbedre eller i det mindste opretholde livskvaliteten (QoL) og forlænge den samlede overlevelse (OS). Der er en række midler med etableret enkeltmiddelaktivitet, hvor antracyklinerne og taxanerne generelt betragtes som de mest aktive. Derudover har flere lægemidler med forskellige virkningsmekanismer, såsom antimetabolitter og vinca-alkaloider, også vist væsentlig aktivitet i metastaserende omgivelser som enkeltmidler eller i kombination.

Hos patienter, der udvikler sig efter at have fået antracykliner, taxaner, antimetabolitter og vincalalkaloider, er terapeutiske muligheder knappe. I denne stærkt forbehandlede befolkning, for hvem den samlede overlevelse ikke forventes at overstige 6 til 7 måneder, er der et klart behov for nye terapier.

Vinflunin (VFL) er en mikrotubuli-hæmmer opnået ved semi-syntese, interagerer med tubulin i det vinca-bindende domæne og hæmmer tubulin-samling ved at forstyrre mikrotubulus dynamik og mitotiske spindler uden at påvirke de samlede mikrotubuli. VFL antitumoraktivitet blev fuldt ud demonstreret mod et stort og varieret panel af murine og xenograft-modeller.

Den primære hæmatologiske toksicitet, der blev rapporteret, var neutropeni grad 3-4 (40-50%). Hyppigheden af ​​dets komplikationer (febril neutropeni og neutropen infektion) var mindre end 8 %. Den primære ikke-hæmatologiske toksicitet, grad 3-4 (med en incidens på mere end 10%), der blev rapporteret, var forstoppelse og træthed.

Dette var et prospektivt multicenter, åbent, randomiseret (1:1), fase III-studie, der sammenlignede OS hos patienter behandlet med vinflunin versus dem behandlet med et alkyleringsmiddel efter lægens valg som tredjelinjebehandling eller mere for patienter med lokalt tilbagevendende og/ eller metastatisk brystkræft tidligere behandlet med og ikke længere kandidat til antracykliner, antimetabolitter, taxaner og vincalalkaloider.

Det primære endepunkt for forsøget var OS. Patienterne blev vurderet for toksicitet, tumorrespons og progression og status (levende-døde) med regelmæssige intervaller under undersøgelsesbehandlingen og opfølgningsperioden. Patienterne blev behandlet indtil sygdomsprogression, uacceptabel toksicitet, patientens eller investigators beslutning. Efter afbrydelse af undersøgelsesbehandlingen blev patienterne fulgt indtil døden.

VFL-dosis på 280 mg/m² var den valgte dosis til dette fase III-studie hos patienter med stærkt forbehandlet MBC. Faktisk blev VFL-dosis reduceret fra 320 til 280 mg/m² i fremskreden overgangscellekarcinom hos patienter i urothelialkanalen med præstationsstatus (PS) på 1 eller med PS på 0 og som tidligere havde modtaget bækkenbestråling. Denne dosis var mere regelmæssig tolerabel hos patienter med fremskreden sygdomsstadie, som var stærkt forbehandlet.