Sikkerhed og effektivitet af saxagliptin i triple terapi til behandling af personer med type 2-diabetes

Inklusionskriterier

1. Underskrevet skriftligt informeret samtykke

   a) Forsøgspersoner skal være villige og i stand til at give underskrevet og dateret skriftligt informeret samtykke.

2. Målbefolkning

   1. Forsøgspersoner med T2DM med utilstrækkelig glykæmisk kontrol, defineret som central laboratorie-HbA1c ≥ 8,0 og ≤ 11,5 % opnået ved screeningsbesøget (dvs. uge -18 besøg)
   2. Stabil metforminbehandling i mindst 8 uger før screeningsbesøg i en dosis ≥ 1500 mg dagligt.
   3. C-peptid ≥ 1,0 ng/ml (0,34 nmol/L) ved screeningsbesøg.
   4. BMI ≤ 45,0 kg/m2 ved screeningsbesøget.

3. Alder og reproduktiv status

   1. Mænd og kvinder i alderen ≥ 18 år på tidspunktet for screeningsbesøget.
   2. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal bruge en acceptabel præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen på en sådan måde, at risikoen for graviditet minimeres. Se afsnit 3.3.3 for definitionen af ​​WOCBP.
   3. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 24 timer før starten af ​​forsøgsproduktet.
   4. Kvinder må ikke amme
   5. Seksuelt aktive fertile mænd skal bruge effektiv prævention, hvis deres partnere er WOCBP.

Eksklusionskriterier

1. Undtagelser for målsygdomme

   1. Historie om diabetes insipidus
   2. Symptomer på dårligt kontrolleret diabetes, der ville udelukke deltagelse i dette forsøg, herunder, men ikke begrænset til, markant polyuri og polydipsi med mere end 10 % vægttab i løbet af de tre måneder forud for screening, eller andre tegn og symptomer.
   3. Anamnese med diabetisk ketoacidose eller hyperosmolær ikke-ketotisk koma.

2. Sygehistorie og samtidige sygdomme

   1. Anamnese med fedmekirurgi eller lapbåndsprocedure inden for 12 måneder før screening.
   2. Enhver ustabil endokrine, psykiatriske eller gigtlidelse som vurderet af investigator.
   3. Forsøgsperson, som efter investigators vurdering kan være i risiko for dehydrering eller volumendepletering, der kan påvirke fortolkningen af ​​effektivitets- eller sikkerhedsdata og samtidig brug af loop-diuretika i lande, hvor dette ikke anbefales i henhold til Dapagliflozin-etiketten.

   4. Forsøgspersonen misbruger i øjeblikket alkohol eller andre stoffer eller har gjort det inden for de sidste 6 måneder.

      Akut vaskulær hændelse:

   5. Ukontrolleret hypertension defineret som systolisk blodtryk (SBP) ≥ 160 mmHg og/eller diastolisk blodtryk (DBP) ≥ 100 mmHg.

      Bemærk: Forsøgspersoner med SBP ≥ 160 mmHg og < 180 mmHg eller en DBP ≥ 100 mmHg og < 110 mmHg vil være i stand til at gå ind i indledningsperioden, forudsat at deres hypertensionsbehandling justeres som passende af investigator. Disse forsøgspersoner kan ikke randomiseres, hvis deres blodtryk forbliver med SBP ≥ 160 mmHg eller DBP ≥ 100 mmHg målt på dag 1.

   6. Kardiovaskulær sygdom inden for 3 måneder efter screeningsbesøget [dvs. myokardieinfarkt, hjertekirurgi eller revaskularisering (CABG/PTCA), ustabil angina, slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald (TIA)].

   7. Kongestiv hjertesvigt som New York Association (NYHA) klasse IV (se bilag 1), ustabil eller akut kongestiv hjertesvigt. Bemærk: kvalificerede patienter med kongestiv hjertesvigt, især dem, der er i diuretikabehandling, bør have omhyggelig overvågning af deres volumenstatus gennem hele undersøgelsen.

      Nyresygdomme:

   8. Moderat eller alvorlig svækkelse af nyrefunktionen [defineret som eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 (estimeret ved MDRD) eller serumkreatinin (Scr) ≥ 1,5 mg/dL hos mænd eller ≥ 1,4 mg/dL hos kvinder.]

   9. Betingelser for medfødt renal glucosuri

      Leversygdomme:

   10. Betydende leversygdom, herunder, men ikke begrænset til, kronisk aktiv hepatitis og/eller svær leverinsufficiens, inklusive personer med ALAT og/eller ASAT > 3x ULN og eller Total Bilirubin > 2,5 x ULN.

       Hæmatologisk og onkologisk sygdom/tilstande

   11. Anamnese med hæmoglobinopati, med undtagelse af seglcelletræk (SA) eller thalassæmi mindre; eller kronisk eller tilbagevendende hæmolyse.
   12. Malignitet inden for 5 år efter screeningsbesøget (med undtagelse af behandlet basalcelle eller behandlet planocellulært karcinom)
   13. Kendt immunkompromitteret status, herunder, men ikke begrænset til, personer, der har gennemgået organtransplantation, eller som er positive for den humane immundefektvirus.

   14. Donation af blod eller blodprodukter til en blodbank, blodtransfusion eller deltagelse i en klinisk undersøgelse, der kræver udtagning af > 400 ml blod i løbet af de 6 måneder forud for screeningsbesøget.

       Forbudte behandlinger og terapier

   15. Administration af enhver antihyperglykæmisk behandling, bortset fra metformin, i mere end 14 dage (konsekutiv eller ej) i løbet af de 12 uger før screening, såvel som tidligere deltagelse i ethvert DPP-4- eller SGLT-2-hæmmerforsøg er et eksklusionskriterium.
   16. Nuværende behandling med potente cytochrom P450 3A4/5-hæmmere (i lande, hvor dosisjustering ville være påkrævet af saxagliptin-mærket).
   17. Administration af ethvert andet forsøgslægemiddel eller deltagelse i nogen interventionelle kliniske undersøgelser inden for 30 dage efter planlagt screening til denne undersøgelse. Forsøgspersoner, der ikke opfyldte alle berettigelseskriterier ved screeningen og ikke gik ind i lead-in- eller open-label-perioden i CV181-169 eller MB102-129 specifikt, behøver ikke at vente 30 dage.

3. Fysiske og laboratorietestresultater

   1. Hæmoglobin ≤ 11,0 g/dL (110 g/L) for mænd; hæmoglobin ≤ 10,0 g/dL (100 g/L) for kvinder

   2. Mandlige forsøgspersoner med mikroskopisk hæmaturi til stede i uge -18 eller uge -16 OG ingen almindelig årsag, der kan bekræftes. Mandlige forsøgspersoner med en bekræftet almindelig årsag kan gå ind i den åbne fase med et dokumenteret negativt resultat for hæmaturi mikroskopisk urinanalyse udført af centrallaboratoriet.

      BEMÆRK: Kvindelige forsøgspersoner med hæmaturi kan gå ind i den åbne fase og randomiseres, men bør undersøges i henhold til lokale standarder og bedste kliniske praksis. (Se bilag 3)

   3. Andre centrale laboratorietestresultater:

      • Unormale frie T4-værdier. Unormal værdi for thyreoideastimulerende hormon (TSH) ved screening vil blive yderligere evalueret ved fri T4. Forsøgspersoner med unormale frie T4-værdier vil blive udelukket.
      • Positiv for hepatitis B overfladeantigen
      • Positiv for anti-hepatitis C virus antistof

4. Allergier og bivirkninger

   a) Forsøgspersoner, der har kontraindikationer til behandling som beskrevet i saxagliptin og dapagliflozin Investigator Brochure, den lokale saxagliptin eller dapagliflozin indlægsseddel eller den lokale metformin indlægsseddel, inklusive nuværende behandling med potente cytokrom P450 3A4/5 hæmmere (i lande, hvor dosisjustering ville være påkrævet af det lokale saxagliptin-mærke).

5. Køn og reproduktiv status

   a) Kvinder, der er gravide

6. Andre udelukkelseskriterier

   1. Fanger eller forsøgspersoner, der er ufrivilligt fængslet.
   2. Forsøgsperson, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom.