Sicurezza ed efficacia di Saxagliptin nella terapia tripla per il trattamento di soggetti con diabete di tipo 2

Criterio di inclusione

1. Consenso informato scritto firmato

   a) I soggetti devono essere disposti e in grado di fornire un consenso informato scritto firmato e datato.

2. Popolazione bersaglio

   1. Soggetti con diabete di tipo 2 con controllo glicemico inadeguato, definito come HbA1c del laboratorio centrale ≥ 8,0 e ≤ 11,5% ottenuto alla visita di screening (ossia visita alla settimana -18)
   2. Terapia stabile con metformina per almeno 8 settimane prima della visita di screening a una dose ≥ 1500 mg al giorno.
   3. C-peptide ≥ 1,0 ng/mL (0,34 nmol/L) alla visita di screening.
   4. BMI ≤ 45,0 kg/m2 alla visita di screening.

3. Età e stato riproduttivo

   1. Uomini e donne, di età ≥ 18 anni al momento della visita di screening.
   2. Le donne in età fertile (WOCBP) devono utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza durante lo studio in modo tale da ridurre al minimo il rischio di gravidanza. Vedere la sezione 3.3.3 per la definizione di WOCBP.
   3. WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 IU/L o unità equivalenti di HCG) entro 24 ore prima dell'inizio del prodotto sperimentale.
   4. Le donne non devono allattare
   5. Gli uomini fertili sessualmente attivi devono usare un controllo delle nascite efficace se i loro partner sono WOCBP.

Criteri di esclusione

1. Eccezioni per malattie bersaglio

   1. Storia di diabete insipido
   2. Sintomi di diabete scarsamente controllato che precluderebbero la partecipazione a questo studio inclusi ma non limitati a marcata poliuria e polidipsia con perdita di peso superiore al 10% durante i tre mesi precedenti lo screening o altri segni e sintomi.
   3. Storia di chetoacidosi diabetica o coma iperosmolare non chetotico.

2. Storia medica e malattie concomitanti

   1. - Storia di chirurgia bariatrica o procedura di bendaggio addominale nei 12 mesi precedenti lo screening.
   2. Qualsiasi disturbo endocrino, psichiatrico o reumatico instabile secondo il giudizio dello Sperimentatore.
   3. Soggetto che, a giudizio dello sperimentatore, potrebbe essere a rischio di disidratazione o deplezione di volume che potrebbe influenzare l'interpretazione dei dati di efficacia o sicurezza e l'uso concomitante di diuretici dell'ansa in paesi in cui ciò non è raccomandato come da etichetta Dapagliflozin.

   4. Il soggetto sta attualmente abusando di alcol o altre droghe o lo ha fatto negli ultimi 6 mesi.

      Evento vascolare acuto:

   5. Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 100 mmHg.

      Nota: i soggetti con SBP ≥ 160 mmHg e < 180 mmHg o DBP ≥ 100 mmHg e < 110 mmHg potranno accedere al periodo iniziale, a condizione che il loro trattamento dell'ipertensione sia aggiustato come ritenuto appropriato dallo sperimentatore. Questi soggetti non possono essere randomizzati se la loro pressione sanguigna rimane con SBP ≥ 160 mmHg o DBP ≥ 100 mmHg misurati al giorno 1.

   6. Malattie cardiovascolari entro 3 mesi dalla visita di screening [ad es. infarto del miocardio, cardiochirurgia o rivascolarizzazione (CABG/PTCA), angina instabile, ictus o attacco ischemico transitorio (TIA)].

   7. Insufficienza cardiaca congestizia come New York Association (NYHA) classe IV (vedi Appendice 1), insufficienza cardiaca congestizia instabile o acuta. Nota: i pazienti eleggibili con insufficienza cardiaca congestizia, specialmente quelli che sono in terapia diuretica, dovrebbero avere un attento monitoraggio del loro stato di volume durante lo studio.

      Malattie renali:

   8. Compromissione moderata o grave della funzionalità renale [definita come eGFR < 60 mL/min/1,73 m2 (stimata da MDRD) o creatinina sierica (Scr) ≥ 1,5 mg/dL nei maschi o ≥ 1,4 mg/dL nelle femmine.]

   9. Condizioni di glicosuria renale congenita

      Malattie epatiche:

   10. Malattia epatica significativa, inclusa, ma non limitata a, epatite cronica attiva e/o grave insufficienza epatica, inclusi soggetti con ALT e/o AST > 3 volte l'ULN e/o bilirubina totale > 2,5 volte l'ULN.

       Malattie/condizioni ematologiche e oncologiche

   11. Storia di emoglobinopatia, ad eccezione del tratto falciforme (SA) o della talassemia minor; o emolisi cronica o ricorrente.
   12. Tumori maligni entro 5 anni dalla visita di screening (ad eccezione del carcinoma basocellulare trattato o del carcinoma a cellule squamose trattato)
   13. Stato immunocompromesso noto, inclusi, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, individui che hanno subito un trapianto di organi o che sono positivi al virus dell'immunodeficienza umana.

   14. Donazione di sangue o emoderivati ​​a una banca del sangue, trasfusioni di sangue o partecipazione a uno studio clinico che richieda il prelievo di > 400 ml di sangue durante i 6 mesi precedenti la visita di screening.

       Cure e terapie vietate

   15. La somministrazione di qualsiasi terapia antiiperglicemica, diversa dalla metformina, per più di 14 giorni (consecutivi o meno) durante le 12 settimane precedenti lo screening, così come la precedente partecipazione a qualsiasi studio sugli inibitori DPP-4 o SGLT-2 è un criterio di esclusione.
   16. Trattamento in corso con potenti inibitori del citocromo P450 3A4/5 (nei paesi in cui l'etichetta di saxagliptin richiederebbe un aggiustamento della dose).
   17. Somministrazione di qualsiasi altro farmaco sperimentale o partecipazione a studi clinici interventistici entro 30 giorni dallo screening pianificato per questo studio. I soggetti che non hanno soddisfatto tutti i criteri di ammissibilità allo screening e non sono entrati nel periodo iniziale o in aperto negli studi CV181-169 o MB102-129 in particolare, non devono attendere 30 giorni.

3. Risultati dei test fisici e di laboratorio

   1. Emoglobina ≤ 11,0 g/dL (110 g/L) per gli uomini; emoglobina ≤ 10,0 g/dL (100 g/L) per le donne

   2. Soggetti maschi con ematuria microscopica presenti alla settimana -18 o alla settimana -16 E nessuna causa comune che possa essere confermata. I soggetti di sesso maschile con una causa comune confermata possono essere inseriti nella fase in aperto con un risultato negativo documentato per l'analisi microscopica delle urine di ematuria eseguita dal laboratorio centrale.

      NOTA: i soggetti di sesso femminile con ematuria possono essere inseriti nella fase in aperto ed essere randomizzati, ma devono essere studiati secondo gli standard locali e le migliori pratiche cliniche. (Vedi Appendice 3)

   3. Altri risultati dei test di laboratorio centrale:

      • Valori anomali di T4 libera. Il valore anormale dell'ormone stimolante la tiroide (TSH) allo screening sarà ulteriormente valutato dal T4 libero. Saranno esclusi i soggetti con valori anomali di T4 libera.
      • Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B
      • Positivo per l'anticorpo anti-virus dell'epatite C

4. Allergie e reazioni avverse ai farmaci

   a) Soggetti che presentano controindicazioni alla terapia come indicato nella brochure per gli sperimentatori di saxagliptin e dapagliflozin, nel foglietto illustrativo locale di saxagliptin o dapagliflozin o nel foglietto illustrativo locale di metformina, compreso il trattamento in corso con potenti inibitori del citocromo P450 3A4/5 (nei paesi in cui l'aggiustamento della dose potrebbe essere richiesto dall'etichetta locale di saxagliptin).

5. Sesso e stato riproduttivo

   a) Donne in gravidanza

6. Altri criteri di esclusione

   1. Detenuti o soggetti incarcerati involontariamente.
   2. Soggetti che sono obbligatoriamente detenuti per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, malattia infettiva).