Sicherheit und Wirksamkeit von Saxagliptin in der Dreifachtherapie zur Behandlung von Patienten mit Typ-2-Diabetes

Einschlusskriterien

1. Unterzeichnete schriftliche Einverständniserklärung

   a) Die Probanden müssen bereit und in der Lage sein, eine unterzeichnete und datierte schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

2. Zielbevölkerung

   1. Patienten mit T2DM und unzureichender Blutzuckerkontrolle, definiert als zentraler Labor-HbA1c ≥ 8,0 und ≤ 11,5 %, ermittelt beim Screening-Besuch (d. h. Besuch in Woche -18)
   2. Stabile Metformin-Therapie für mindestens 8 Wochen vor dem Screening-Besuch mit einer Dosis ≥ 1500 mg pro Tag.
   3. C-Peptid ≥ 1,0 ng/ml (0,34 nmol/L) beim Screening-Besuch.
   4. BMI ≤ 45,0 kg/m2 beim Screening-Besuch.

3. Alter und Fortpflanzungsstatus

   1. Männer und Frauen, die zum Zeitpunkt des Screening-Besuchs ≥ 18 Jahre alt waren.
   2. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen während der gesamten Studie eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden, um eine Schwangerschaft so zu vermeiden, dass das Risiko einer Schwangerschaft minimiert wird. Siehe Abschnitt 3.3.3 zur Definition von WOCBP.
   3. Bei WOCBP muss innerhalb von 24 Stunden vor Beginn des Prüfpräparats ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.
   4. Frauen dürfen nicht stillen
   5. Sexuell aktive, fruchtbare Männer müssen wirksame Verhütungsmittel anwenden, wenn ihre Partner WOCBP sind.

Ausschlusskriterien

1. Ausnahmen für Zielkrankheiten

   1. Vorgeschichte von Diabetes insipidus
   2. Symptome eines schlecht eingestellten Diabetes, die eine Teilnahme an dieser Studie ausschließen würden, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, ausgeprägte Polyurie und Polydipsie mit mehr als 10 % Gewichtsverlust in den drei Monaten vor dem Screening oder andere Anzeichen und Symptome.
   3. Vorgeschichte einer diabetischen Ketoazidose oder eines hyperosmolaren nichtketotischen Komas.

2. Krankengeschichte und Begleiterkrankungen

   1. Vorgeschichte einer bariatrischen Operation oder eines Beckenbandeingriffs innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening.
   2. Alle instabilen endokrinen, psychiatrischen oder rheumatischen Störungen nach Einschätzung des Prüfarztes.
   3. Proband, bei dem nach Einschätzung des Prüfers das Risiko einer Dehydrierung oder eines Volumenmangels besteht, der die Interpretation von Wirksamkeits- oder Sicherheitsdaten und die gleichzeitige Anwendung von Schleifendiuretika in Ländern beeinträchtigen kann, in denen dies gemäß der Dapagliflozin-Kennzeichnung nicht empfohlen wird.

   4. Die Person missbraucht derzeit Alkohol oder andere Drogen oder hat dies innerhalb der letzten 6 Monate getan.

      Akutes Gefäßereignis:

   5. Unkontrollierte Hypertonie, definiert als systolischer Blutdruck (SBP) ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck (DBP) ≥ 100 mmHg.

      Hinweis: Probanden mit einem SBP ≥ 160 mmHg und < 180 mmHg oder einem DBP ≥ 100 mmHg und < 110 mmHg können in die Einführungsphase eintreten, vorausgesetzt, dass ihre Bluthochdruckbehandlung vom Prüfarzt als angemessen erachtet wird. Diese Probanden können nicht randomisiert werden, wenn ihr Blutdruck am ersten Tag bei SBP ≥ 160 mmHg oder DBP ≥ 100 mmHg bleibt.

   6. Herz-Kreislauf-Erkrankung innerhalb von 3 Monaten nach dem Screening-Besuch [z. B. Myokardinfarkt, Herzoperation oder Revaskularisation (CABG/PTCA), instabile Angina pectoris, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke (TIA)].

   7. Herzinsuffizienz gemäß New York Association (NYHA) Klasse IV (siehe Anhang 1), instabile oder akute Herzinsuffizienz. Hinweis: Geeignete Patienten mit Herzinsuffizienz, insbesondere solche, die eine Diuretikatherapie erhalten, sollten während der gesamten Studie sorgfältig auf ihren Volumenstatus achten.

      Nierenerkrankungen:

   8. Mäßige oder schwere Beeinträchtigung der Nierenfunktion [definiert als eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 (geschätzt durch MDRD) oder Serumkreatinin (Scr) ≥ 1,5 mg/dl bei Männern oder ≥ 1,4 mg/dl bei Frauen.]

   9. Erkrankungen der angeborenen renalen Glukosurie

      Lebererkrankungen:

   10. Signifikante Lebererkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf chronisch aktive Hepatitis und/oder schwere Leberinsuffizienz, einschließlich Patienten mit ALT und/oder AST > 3x ULN und/oder Gesamtbilirubin > 2,5 x ULN.

       Hämatologische und onkologische Erkrankungen/Beschwerden

   11. Hämoglobinopathie in der Anamnese, mit Ausnahme von Sichelzellenanämie (SA) oder Thalassämie Minor; oder chronische oder wiederkehrende Hämolyse.
   12. Malignität innerhalb von 5 Jahren nach dem Screening-Besuch (mit Ausnahme von behandelten Basalzellen oder behandelten Plattenepithelkarzinomen)
   13. Bekannter immungeschwächter Status, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Personen, die sich einer Organtransplantation unterzogen haben oder positiv auf das Humane Immundefizienzvirus getestet wurden.

   14. Spende von Blut oder Blutprodukten an eine Blutbank, Bluttransfusion oder Teilnahme an einer klinischen Studie, bei der in den 6 Monaten vor dem Screening-Besuch eine Blutentnahme von > 400 ml erforderlich ist.

       Verbotene Behandlungen und Therapien

   15. Die Verabreichung einer anderen antihyperglykämischen Therapie als Metformin über mehr als 14 Tage (aufeinanderfolgende oder nicht) während der 12 Wochen vor dem Screening sowie die vorherige Teilnahme an einer DPP-4- oder SGLT-2-Inhibitor-Studie ist ein Ausschlusskriterium.
   16. Aktuelle Behandlung mit starken Cytochrom P450 3A4/5-Inhibitoren (in Ländern, in denen eine Dosisanpassung aufgrund der Saxagliptin-Kennzeichnung erforderlich wäre).
   17. Verabreichung eines anderen Prüfpräparats oder Teilnahme an interventionellen klinischen Studien innerhalb von 30 Tagen nach dem geplanten Screening für diese Studie. Probanden, die beim Screening nicht alle Zulassungskriterien erfüllten und insbesondere in den Studien CV181-169 oder MB102-129 nicht in die Lead-in- oder Open-Label-Phase eintraten, müssen nicht 30 Tage warten.

3. Ergebnisse physikalischer und Labortests

   1. Hämoglobin ≤ 11,0 g/dl (110 g/l) für Männer; Hämoglobin ≤ 10,0 g/dl (100 g/l) für Frauen

   2. Männliche Probanden mit Mikrohämaturie, die in Woche -18 oder Woche -16 vorliegen UND keine gemeinsame Ursache haben, die bestätigt werden kann. Männliche Probanden mit einer bestätigten gemeinsamen Ursache können mit einem dokumentierten negativen Ergebnis der vom Zentrallabor durchgeführten mikroskopischen Hämaturie-Urinanalyse in die offene Phase aufgenommen werden.

      HINWEIS: Weibliche Probanden mit Hämaturie können in die offene Phase aufgenommen und randomisiert werden, sollten jedoch gemäß lokalen Standards und besten klinischen Praktiken untersucht werden. (Siehe Anhang 3)

   3. Weitere Ergebnisse zentraler Labortests:

      • Abnormale freie T4-Werte. Der abnormale Wert des Schilddrüsen-stimulierenden Hormons (TSH) beim Screening wird weiter anhand von freiem T4 bewertet. Probanden mit abnormalen freien T4-Werten werden ausgeschlossen.
      • Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen
      • Positiv für Anti-Hepatitis-C-Virus-Antikörper

4. Allergien und unerwünschte Arzneimittelwirkungen

   a) Probanden, die Kontraindikationen für die Therapie haben, wie in der Prüfbroschüre zu Saxagliptin und Dapagliflozin, der lokalen Packungsbeilage zu Saxagliptin oder Dapagliflozin oder der lokalen Packungsbeilage zu Metformin dargelegt, einschließlich aktueller Behandlung mit starken Cytochrom-P450-3A4/5-Inhibitoren (in Ländern, in denen eine Dosisanpassung erforderlich wäre). (siehe örtliche Saxagliptin-Kennzeichnung erforderlich).

5. Geschlecht und Fortpflanzungsstatus

   a) Frauen, die schwanger sind

6. Andere Ausschlusskriterien

   1. Gefangene oder Untertanen, die unfreiwillig inhaftiert sind.
   2. Personen, die wegen der Behandlung einer psychischen oder körperlichen Erkrankung (z. B. einer Infektionskrankheit) zwangsweise inhaftiert sind.