Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

En undersøgelse for at undersøge sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik og effektivitet af Risdiplam (RO7034067) hos type 2 og 3 spinal muskelatrofi (SMA) deltagere (SUNFISH)

1. april 2024 opdateret af: Hoffmann-La Roche

En todelt sømløs, multicenter randomiseret, placebokontrolleret, dobbeltblind undersøgelse til undersøgelse af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik og effektivitet af Risdiplam (RO7034067) hos type 2 og 3 spinal muskelatrofipatienter

Multicenter, randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret undersøgelse til vurdering af sikkerhed, tolerabilitet, farmakokinetik, farmakodynamik og effektivitet af Risdiplam hos voksne og pædiatriske deltagere med Type 2 og Type 3 SMA. Studiet består af to dele, en eksplorativ dosisfindende del (del 1) af Risdiplam i 12 uger og en bekræftende del (del 2) af Risdiplam i 24 måneder.

Studieoversigt

Status

Afsluttet

Betingelser

Intervention / Behandling

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Faktiske)

231

Fase

  • Fase 2

Udvidet adgang

Godkendt til salg til offentligheden. Se udvidet adgangsregistrering.

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiesteder

  • Belgien
      • Gent, Belgien, 9000
        • UZ Gent
      • Leuven, Belgien, 3000
        • UZ Leuven Gasthuisberg
      • Liège, Belgien, 4000
        • CHR de la CITADELLE
  • Brasilien
    • RJ
      • Rio de Janeiro, RJ, Brasilien, CEP 21941-912
        • Instituto de Puericultura E Pediatria Martagão Gesteira
  • Canada
    • Alberta
      • Calgary, Alberta, Canada, T3B 6A8
        • Alberta Children's Hospital Division of Pediatric Neurology
    • Ontario
      • London, Ontario, Canada, N6A 5W9
        • London Health Sciences Centre; Children's Hospital; Pediatrics
    • Quebec
      • Montreal, Quebec, Canada, H4A 3J1
        • McGill University Health Centre - Glen Site
  • Den Russiske Føderation
    • Moskovskaja Oblast
      • Moscow, Moskovskaja Oblast, Den Russiske Føderation, 125412
        • Russian Children Neuromuscular Center of Veltischev
  • Det Forenede Kongerige
      • Headington, Det Forenede Kongerige, OX3 9DU
        • University of Oxford; Department of Paediatrics
  • Forenede Stater
    • California
      • Palo Alto, California, Forenede Stater, 94304
        • Stanford University Medical Center
    • New York
      • New York, New York, Forenede Stater, 10032
        • Columbia University Medical Center; The Neurological Institute of New York
  • Frankrig
      • Bron, Frankrig, 69677
        • Hopital Femme Mere Enfant; Medecine Physique et Readaptation Pediatrique ? L?ESCALE
      • Lille, Frankrig, 59037
        • Hopital Roger Salengro
      • Nantes, Frankrig, 44093
        • CHU de Nantes - Hotel Dieu
      • Paris, Frankrig, 75571
        • Hôpital Armand Trousseau
      • Paris, Frankrig, 75015
        • Hôpital Necker-Enfants Malades; Service de neuropédiatrie
  • Italien
    • Lazio
      • Roma, Lazio, Italien, 00165
        • IRCCS Ospedale Pediatrico Bambino Gesù; U.O. Malattie Neuromuscolari e Neurodegenerative
      • Roma, Lazio, Italien, 00168
        • Policlinico Agostino Gemelli; Dipartimento di Neuropsichiatria Infantile
    • Liguria
      • Genova, Liguria, Italien, 16147
        • IRCCS Istituto Giannina Gaslini; U.O.S.D. Centro di Miologia e Patologie Neurodegenerative
    • Lombardia
      • Milano, Lombardia, Italien, 20122
        • Fondazione IRCCS Ca' Granda Ospedale Maggiore Policlinico; Unità Operativa Complessa di Neurologia
      • Milano, Lombardia, Italien, 20133
        • Fondazione IRCCS Istituto Neurologico ?Carlo Besta?; UO di Neurologia dello Sviluppo
  • Japan
      • Fukuoka, Japan, 813-0017
        • Fukuoka Children's Hospital
      • Hiroshima, Japan, 734-8551
        • Hiroshima University Hospital
      • Hyogo, Japan, 663-8501
        • Hyogo Medical University Hospital
      • Kagoshima, Japan, 899-5293
        • Minami Kyushu National Hospital
      • Miyagi, Japan, 989-3126
        • Miyagi Children's Hospital
      • Shiga, Japan, 524-0022
        • Shiga Medical Center for Children
      • Shizuoka, Japan, 420-8660
        • Shizuoka Children's Hospital
      • Tochigi, Japan, 329-0498
        • Jichi Medical University Hospital
      • Tokyo, Japan, 162-0052
        • Center Hospital of the National Center for Global Health and Medicine
      • Tokyo, Japan, 187-8551
        • National Center Of Neurology And Psychiatry Hospital
  • Kalkun
      • Ankara, Kalkun, 06100
        • Hacettepe University, School of Medicine; Pediatrics Department; Pediatrics Child Neurology Unit
      • Atasehir- Istanbul, Kalkun, 34752
        • Hospital Yeditepe University Kozyatagi; Pediatry
  • Kina
      • Beijing City, Kina, 100034
        • Peking University first hospital
      • Shanghai, Kina, 201102
        • Children's Hospital of Fudan University
  • Kroatien
      • Zagreb, Kroatien, 10000
        • Clinical Medical Center Zagreb; University Hospital Rebro Department of Paediatrics
  • Polen
      • Gda?sk, Polen, 80-952
        • Szpital Gdanskiego Uniwersytetu Medycznego; Clinic of developmental neurology
      • Pozna?, Polen, 60-355
        • Uniwersytecki Szpital Kliniczny w Poznaniu; Od. Kliniczny Neurologii Dzieci i M?odziezy
      • Warszawa, Polen, 02-097
        • Klinika Neurologii I Wydzialu Lekarskiego WUM w Warszawie
  • Serbien
      • Belgrade, Serbien, 11000
        • Clinic for Neurology and Psychiatry for Children and Youth
  • Spanien
      • Barcelona, Spanien, 08035
        • Hospital Universitari Vall d'Hebron; Servicio de Reumatologia
      • Madrid, Spanien, 280146
        • Hospital Universitario La Paz
      • Sevilla, Spanien, 41013
        • Hospital Universitario Virgen del Rocio
    • Barcelona
      • Esplugues De Llobregas, Barcelona, Spanien, 08950
        • Hospital Sant Joan de Déu
  • Tyskland
      • Freiburg, Tyskland, 79106
        • Universitätsklinikum Freiburg; Klinik für Neuropädiatrie und Muskelerkrankungen

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

2 år til 25 år (Barn, Voksen)

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Bekræftet diagnose af 5q-autosomal recessiv SMA
  • Negativ blodgraviditetstest ved screening og aftale om at overholde foranstaltninger til forebyggelse af graviditet og restriktioner for sæddonation
  • For del 1: Type 2 eller 3 SMA ambulant eller ikke-ambulant
  • For del 2: 1) Type 2 eller 3 SMA ikke-ambulant; 2) RULM-post A større end eller lig med 2; 3) evne til at sidde selvstændigt som vurderet efter pkt. 9 i MFM

Ekskluderingskriterier:

  • Samtidig eller tidligere deltagelse i et lægemiddel- eller udstyrsstudie inden for 90 dage før screening eller 5 halveringstider af lægemidlet, alt efter hvad der er længst
  • Samtidig eller tidligere administration af et SMN2-målrettet antisense-oligonukleotid, SMN2-splejsningsmodifikator eller genterapi enten i et klinisk studie eller som en del af medicinsk behandling
  • Enhver historie med celleterapi
  • Hospitalsindlæggelse for en lungehændelse inden for de sidste 2 måneder eller planlagt på tidspunktet for screening
  • Operation for skoliose eller hoftefiksering i et år forud for screening eller planlagt inden for de næste 18 måneder
  • Ustabile gastrointestinale, nyre-, lever-, endokrine eller kardiovaskulære sygdomme, som vurderes at være klinisk signifikante af investigator
  • Tilstedeværelse af klinisk signifikante elektrokardiogram-abnormiteter før administration af studielægemiddel fra gennemsnit af tredobbelt måling eller kardiovaskulær sygdom, hvilket indikerer en sikkerhedsrisiko for deltagere som bestemt af investigator
  • Enhver større sygdom inden for en måned før screeningsundersøgelsen eller enhver febril sygdom inden for en uge før screening og op til første dosisadministration
  • Nyligt påbegyndt behandling (inden for mindre end [
  • Enhver tidligere brug af chloroquin, hydroxychloroquin, retigabin, vigabatrin eller thioridazin er ikke tilladt
  • Konstateret eller formodet overfølsomhed (f.eks. anafylaktisk reaktion) over for Risdiplam eller over for indholdsstofferne i dets formulering
  • Nylig historie (mindre end et år) med oftalmologiske sygdomme
  • Deltagere, der har behov for invasiv ventilation eller trakeostomi

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Sekventiel tildeling
  • Maskning: Dobbelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Del 1 Gruppe A: Unge og voksne (Risdiplam)
Unge og voksne deltagere i alderen 12-25 år vil modtage risdiplam i mindst 12 uger. Når den placebokontrollerede periode er afsluttet, og del 2 dosis er valgt, vil deltagerne blive skiftet til del 2 dosis og vil blive behandlet i en åben fase.
Medicin: Risdiplam
Risdiplam vil blive indgivet oralt (via munden) eller gennem en ernæringssonde (naso-gastrisk eller gastrostomisonde).
Andre navne:
  • RO7034067
Placebo komparator: Del 1 Gruppe A: Unge og voksne (placebo)
Unge og voksne deltagere i alderen 12-25 år vil modtage placebo-matching til risdiplam i mindst 12 uger. Når den placebokontrollerede periode er afsluttet, vil deltagerne først blive skiftet til deres kohorte risdiplam dosis. Efter at del 2-dosis er valgt, vil deltagerne blive skiftet til del 2-dosis og vil blive behandlet i en åben-label fase.
Medicin: Risdiplam
Risdiplam vil blive indgivet oralt (via munden) eller gennem en ernæringssonde (naso-gastrisk eller gastrostomisonde).
Andre navne:
  • RO7034067
Medicin: Placebo
Placebo vil blive indgivet oralt (via munden) eller gennem en ernæringssonde (naso-gastrisk eller gastrostomisonde).
Placebo komparator: Del 1 Gruppe B: Børn (placebo)
Børn i alderen 2-11 år vil modtage placebo, der matcher risdiplam i mindst 12 uger. Når den placebokontrollerede periode er afsluttet, vil deltagerne først blive skiftet til deres kohorte risdiplam dosis. Efter at del 2-dosis er valgt, vil deltagerne blive skiftet til del 2-dosis og vil blive behandlet i en åben-label fase.
Medicin: Risdiplam
Risdiplam vil blive indgivet oralt (via munden) eller gennem en ernæringssonde (naso-gastrisk eller gastrostomisonde).
Andre navne:
  • RO7034067
Medicin: Placebo
Placebo vil blive indgivet oralt (via munden) eller gennem en ernæringssonde (naso-gastrisk eller gastrostomisonde).
Eksperimentel: Del 1 Gruppe B: Børn (Risdiplam)
Børn i alderen 2-11 år får risdiplam i mindst 12 uger. Når den placebokontrollerede periode er afsluttet, og del 2 dosis er valgt, vil deltagerne blive skiftet til del 2 dosis og vil blive behandlet i en åben fase.
Medicin: Risdiplam
Risdiplam vil blive indgivet oralt (via munden) eller gennem en ernæringssonde (naso-gastrisk eller gastrostomisonde).
Andre navne:
  • RO7034067
Placebo komparator: Del 2: Placebo
Deltagere i alderen 2-25 år vil modtage placebo-matching til risdiplam i 12 måneder. Efter 12 måneders behandling med placebo vil deltagerne blive skiftet til risdiplam (5 mg én gang dagligt for deltagere med en kropsvægt (BW) >/=20 kg eller 0,25 mg/kg for deltagere med en BW
Medicin: Risdiplam
Risdiplam vil blive indgivet oralt (via munden) eller gennem en ernæringssonde (naso-gastrisk eller gastrostomisonde).
Andre navne:
  • RO7034067
Medicin: Placebo
Placebo vil blive indgivet oralt (via munden) eller gennem en ernæringssonde (naso-gastrisk eller gastrostomisonde).
Eksperimentel: Del 2: Risdiplam
Deltagere i alderen 2-25 år vil modtage risdiplam i den dosis, der er valgt baseret på resultaterne fra del 1 af undersøgelsen (5 mg én gang dagligt for deltagere med en kropsvægt (BW) >/=20 kg eller 0,25 mg/kg for deltagere med en BW
Medicin: Risdiplam
Risdiplam vil blive indgivet oralt (via munden) eller gennem en ernæringssonde (naso-gastrisk eller gastrostomisonde).
Andre navne:
  • RO7034067

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Del 1: Udvalgt del 2-dosis af Risdiplam til deltagere med en kropsvægt (BW) på >/=20 kg
Tidsramme: Dag 1 op til mindst 4 uger på studiet (Op til CCOD af 25. juli 2017)
Den interne overvågningskomité (IMC) var ansvarlig for at udvælge dosis til del 2 af undersøgelsen (pivotal dosis). En ekstern uafhængig dataovervågningskomité (iDMC) gennemgik data fra del 1 og bekræftede IMC's beslutning om dosisudvælgelse. Dosis for del 2 valgt af IMC var en dosis, der: 1. Blev vurderet til at være sikker og veltolereret, baseret på alle tilgængelige sikkerhedsdata fra del 1 og som bekræftet af iDMC; 2. Resulterede i en eksponering ved steady-state under eksponeringsgrænsen (middelværdi) på AUC0-24h,ss 2000 ng*t/mL (justeret for fri fraktion, hvis nødvendigt); 3. Resulterede i en SMN-proteinstigning, som forventedes at være klinisk relevant.
Dag 1 op til mindst 4 uger på studiet (Op til CCOD af 25. juli 2017)
Del 1: Udvalgt del 2 Dosis af Risdiplam til deltagere med BW på
Tidsramme: Dag 1 op til mindst 4 uger på studiet (Op til CCOD af 25. juli 2017)
Den interne overvågningskomité (IMC) var ansvarlig for at udvælge dosis til del 2 af undersøgelsen (pivotal dosis). En ekstern uafhængig dataovervågningskomité (iDMC) gennemgik data fra del 1 og bekræftede IMC's beslutning om dosisudvælgelse. Dosis for del 2 valgt af IMC var en dosis, der: 1. Blev vurderet til at være sikker og veltolereret, baseret på alle tilgængelige sikkerhedsdata fra del 1 og som bekræftet af iDMC; 2. Resulterede i en eksponering ved steady-state under eksponeringsgrænsen (middelværdi) på AUC0-24h,ss 2000 ng*t/mL (justeret for fri fraktion, hvis nødvendigt); 3. Resulterede i en SMN-proteinstigning, som forventedes at være klinisk relevant.
Dag 1 op til mindst 4 uger på studiet (Op til CCOD af 25. juli 2017)
Del 2: Ændring fra baseline i den samlede motorfunktion Mål 32 (MFM-32) Samlet score ved 12. måned
Tidsramme: Baseline (dag-1) og måned 12
Motor Function Measure 32 (MFM32) er en skala konstrueret til brug ved neuromuskulære lidelser. Den består af 32 elementer, der evaluerer fysisk funktion i tre dimensioner: D1 funktion relateret til stående og forflytning; D2 aksial og proksimal funktion; D3 distal motorfunktion. Opgaver scores med en 4-punkts Likert-skala: 0 - kan ikke påbegynde opgaven eller bevare startpositionen; 1 - udfører opgaven delvist; 2 - udfører opgaven ufuldstændigt eller ufuldkomment; 3 - udfører opgaven fuldt ud og "normalt". De 32 point er summeret og udtrykt på en 0-100 skala for MFM32 totalscore. Højere score indikerer øget motorisk funktion. En positiv ændring fra baseline indikerer forbedring. MMRM-analyse blev udført baseret på hypotetisk estimand for primær effektivitet, som inkluderede deltagerdata, forudsat at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
Baseline (dag-1) og måned 12

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Del 2: Procentdel af deltagere med markant forbedring (defineret som >= 3) i den samlede motoriske funktionsmål (MFM32) score ved 12. måned
Tidsramme: I måned 12
MFM32 består af 32 elementer, der evaluerer fysisk funktion. Scoringen af ​​hver opgave bruger en 4-punkts Likert-skala: 0 - kan ikke påbegynde opgaven eller bevare startpositionen; 1 - udfører opgaven delvist; 2 - udfører opgaven ufuldstændigt eller ufuldkomment; 3 - udfører opgaven fuldt ud og "normalt". De 32 point er summeret og udtrykt på en 0-100 skala for MFM32 totalscore. En ændring i MFM32 totalscore for tærskel >/=3 repræsenterer markant forbedring i dette mål. Logistisk regressionsanalyse blev udført baseret på hypotetisk effektestimand, som inkluderede deltagerdata, forudsat at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
I måned 12
Del 2: Ændring fra baseline i den samlede score for det reviderede øvre ekstremitetsmodul (RULM) ved 12. måned
Tidsramme: Baseline (dag-1) og måned 12
RULM er en 20 punkters skala, der vurderer armens proksimale og distale motoriske funktioner. Der er en post, og de resterende 18 elementer scores på 3-trinsskalaen: 0: kan ikke udføre opgaven selvstændigt; 1: ændret metode, men kan udføre opgaven uafhængigt; 2: fuldfører opgaven uden hjælp, og med 1 punkt scoret på en 2-trins skala for kan/kan ikke score med 1 som højeste score. RULMs samlede score er summen af ​​19 elementers score med et interval på 0-37, og indgangselementet bidrager ikke til den samlede score. Højere score indikerer større funktion af overekstremiteterne. En positiv ændring fra baseline indikerer forbedring. MMRM-analyse blev udført baseret på den hypotetiske effektvurdering, som inkluderede deltagerdata, der antog, at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
Baseline (dag-1) og måned 12
Del 2: Ændring fra baseline i totalscore for Hammersmith Functional Motor Scale Expanded (HFMSE) ved 12. måned
Tidsramme: Baseline (dag-1) og måned 12
HFMSE-skalaen indeholder 33 punkter, som scores på en 3-punkts Likert-skala (0-2) og summeres for at udlede den samlede score, med lavere score, der indikerer større svækkelse. HFMSE indeholder en række vurderinger designet til at vurdere vigtige funktionelle evner, herunder stående, forflytninger, ambulation og proksimal og aksial funktion. Den samlede score er summen af ​​pointene for alle aktiviteter med en maksimal opnåelig score på 66. Højere score indikerer større motorisk funktion. En positiv ændring fra baseline indikerer forbedring. MMRM-analyse blev udført baseret på den hypotetiske effektvurdering, som inkluderede deltagerdata, der antog, at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
Baseline (dag-1) og måned 12
Del 2: Ændring fra baseline i Forced Vital Capacity (FVC) ved 12. måned hos deltagere i alderen 6-25 år
Tidsramme: Baseline (dag-1) og måned 12
Spirometri er en lungefunktionstest, der vurderer, hvordan lungerne fungerer ved at måle, hvor meget luft der bevæger sig gennem luftvejene. Spirometri blev udført af alle deltagere i alderen 6 eller ældre. Forceret vitalkapacitet (FVC) er det samlede volumen, der maksimalt kan udåndes efter indånding. Den bedste % forudsagte værdi ud af alle forsøg blev brugt til analysen. MMRM-analyse blev udført baseret på den hypotetiske effektvurdering, som inkluderede deltagerdata, der antog, at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
Baseline (dag-1) og måned 12
Del 2: Ændring fra baseline i Caregiver-Reported SMA Independence Scale (SMAIS) Total Score på måned 12
Tidsramme: Baseline (dag-1) og måned 12
SMA Independence Scale (SMAIS) blev udviklet specifikt til SMA-deltagere med henblik på at vurdere funktionsrelateret uafhængighed. SMAIS indeholder 29 genstande, der vurderer mængden af ​​hjælp, der kræves af en anden person til at udføre daglige aktiviteter såsom at spise eller bade. Hvert emne bedømmes på en skala fra 0-4 (med en ekstra mulighed for at angive, at et emne ikke er relevant). Den samlede SMAIS-score fra 0-44 opnås baseret på 22 emner med hvert emne på 0-2-skalaen. Lavere score indikerer større afhængighed af et andet individ. SMAIS blev gennemført af deltagere i alderen 12 år eller ældre og omsorgspersoner for deltagere i alderen 2-25 år. MMRM-analyse blev udført baseret på hypotetisk effektestimand, som inkluderede deltagerdata, der antog, at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
Baseline (dag-1) og måned 12
Del 2: Procentdel af deltagere vurderet af klinikere som forbedret i Clinical Global Impression of Change (CGI-C) skalavurderinger ved 12. måned
Tidsramme: I måned 12
Clinical Global Impression of Change (CGI-C) bruges til at score en klinikers indtryk af en deltagers ændring i global sundhed. CGI-C er et enkelt element mål for ændring i global sundhed, der bruger syv svarmuligheder: "meget forbedret", "meget forbedret", "minimalt forbedret", "ingen ændring", "minimalt værre", "meget værre" , og "meget værre". Deltagere, der blev betragtet som "forbedret", inkluderede svar med "meget forbedret, "meget forbedret" og "minimalt forbedret". Logistisk regressionsanalyse blev udført baseret på hypotetisk effektestimand, som inkluderede deltagerdata, forudsat at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
I måned 12
Del 2: Procentdel af deltagere, der opnår stabilisering eller forbedring (defineret som >= 0) i det samlede motoriske funktionsmål (MFM-32) score efter måned 12
Tidsramme: I måned 12
MFM32 består af 32 elementer, der evaluerer fysisk funktion i tre dimensioner: D1 funktion relateret til stående og forflytning; D2 aksial og proksimal funktion; D3 distal motorfunktion. Opgaver scores med en 4-punkts Likert-skala: 0 - kan ikke påbegynde opgaven eller bevare startpositionen; 1 - udfører opgaven delvist; 2 - udfører opgaven ufuldstændigt eller ufuldkomment; 3 - udfører opgaven fuldt ud og "normalt". De 32 point er summeret og udtrykt på en 0-100 skala for MFM32 totalscore. Højere score indikerer øget motorisk funktion. Logistisk regressionsanalyse blev udført baseret på hypotetisk effektestimand, som inkluderede deltagerdata, forudsat at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
I måned 12
Del 2: Procentdel af deltagere, der opnår en forbedring af mindst én standardmålefejl på den samlede MFM-32-score ved 12. måned
Tidsramme: I måned 12
MFM32 består af 32 elementer, der evaluerer fysisk funktion i tre dimensioner: D1 stående og forflytning; D2 aksial og proksimal funktion; D3 distal motorfunktion. Opgaver scores med en 4-punkts Likert-skala: 0-kan ikke påbegynde opgaven eller bevare startpositionen; 1-udfører opgaven delvist; 2-udfører opgaven ufuldstændigt eller ufuldkomment; 3-udfører opgaven fuldt ud og "normalt". De 32 point summeres og udtrykkes på en 0-100 skala for den samlede score. Højere score indikerer øget motorisk funktion. Standard målefejl (SEM) er udledt ved hjælp af 32 elementer scores og samlede scores ved baseline. Ændring fra baseline > = én SEM svarer til en ændring >= 4. Logistisk regressionsanalyse blev udført baseret på hypotetisk effektivitetsvurdering inkluderede deltagerdata, forudsat at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysen tidspunkt på måned 12.
I måned 12
Del 2: Skift fra baseline i MFM-32 domæne 1 (D1)-score i måned 12
Tidsramme: Baseline (dag-1) og måned 12
MFM32 består af 32 elementer, der evaluerer fysisk funktion i tre dimensioner: D1 funktion relateret til stående og forflytning; D2 aksial og proksimal funktion; D3 distal motorfunktion. Opgaver scores med en 4-punkts Likert-skala: 0 - kan ikke påbegynde opgaven eller bevare startpositionen; 1 - udfører opgaven delvist; 2 - udfører opgaven ufuldstændigt eller ufuldkomment; 3 - udfører opgaven fuldt ud og "normalt". D1 elementernes score summeres og udtrykkes på skalaen 0-100 for MFM D1 totalscore. Højere score indikerer øget motorisk funktion. En positiv ændring fra baseline indikerer forbedring. MMRM-analyse blev udført baseret på hypotetisk effektestimand, som inkluderede deltagerdata, der antog, at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
Baseline (dag-1) og måned 12
Del 2: Skift fra baseline i MFM-32 domæne 2 (D2) score i måned 12
Tidsramme: Baseline (dag-1) og måned 12
MFM32 består af 32 elementer, der evaluerer fysisk funktion i tre dimensioner: D1 funktion relateret til stående og forflytning; D2 aksial og proksimal funktion; D3 distal motorfunktion. Opgaver scores med en 4-punkts Likert-skala: 0 - kan ikke påbegynde opgaven eller bevare startpositionen; 1 - udfører opgaven delvist; 2 - udfører opgaven ufuldstændigt eller ufuldkomment; 3 - udfører opgaven fuldt ud og "normalt". D2-elementernes score summeres og udtrykkes på skalaen 0-100 for MFM D2 totalscore. Højere score indikerer øget motorisk funktion. En positiv ændring fra baseline indikerer forbedring. MMRM-analyse blev udført baseret på hypotetisk effektestimand, som inkluderede deltagerdata, der antog, at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
Baseline (dag-1) og måned 12
Del 2: Skift fra baseline i MFM-32 domæne 3 (D3)-score i måned 12
Tidsramme: Baseline (dag-1) og måned 12
MFM32 består af 32 elementer, der evaluerer fysisk funktion i tre dimensioner: D1 funktion relateret til stående og forflytning; D2 aksial og proksimal funktion; D3 distal motorfunktion. Opgaver scores med en 4-punkts Likert-skala: 0 - kan ikke påbegynde opgaven eller bevare startpositionen; 1 - udfører opgaven delvist; 2 - udfører opgaven ufuldstændigt eller ufuldkomment; 3 - udfører opgaven fuldt ud og "normalt". D3 elementernes score summeres og udtrykkes på skalaen 0-100 for MFM D3 totalscore. Højere score indikerer øget motorisk funktion. En positiv ændring fra baseline indikerer forbedring. MMRM-analyse blev udført baseret på hypotetisk effektestimand, som inkluderede deltagerdata, der antog, at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
Baseline (dag-1) og måned 12
Del 2: Ændring fra baseline i de samlede kombinerede resultater for MFM-32 domæne 1 og 2 i måned 12
Tidsramme: Baseline (dag-1) og måned 12
MFM32 består af 32 elementer, der evaluerer fysisk funktion i tre dimensioner: D1 funktion relateret til stående og forflytning; D2 aksial og proksimal funktion; D3 distal motorfunktion. Opgaver scores med en 4-punkts Likert-skala: 0 - kan ikke påbegynde opgaven eller bevare startpositionen; 1 - udfører opgaven delvist; 2 - udfører opgaven ufuldstændigt eller ufuldkomment; 3 - udfører opgaven fuldt ud og "normalt". D1+D2 elementernes score summeres og udtrykkes på 0-100 skalaen for MFM D1+D2 totalscore. Højere score indikerer øget motorisk funktion. En positiv ændring fra baseline indikerer forbedring. MMRM-analyse blev udført baseret på hypotetisk effektestimand, som inkluderede deltagerdata, der antog, at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
Baseline (dag-1) og måned 12
Del 2: Ændring fra baseline i de samlede kombinerede resultater for MFM-32 domæne 2 og 3 i måned 12
Tidsramme: Baseline (dag-1) og måned 12
MFM32 består af 32 elementer, der evaluerer fysisk funktion i tre dimensioner: D1 funktion relateret til stående og forflytning; D2 aksial og proksimal funktion; D3 distal motorfunktion. Opgaver scores med en 4-punkts Likert-skala: 0 - kan ikke påbegynde opgaven eller bevare startpositionen; 1 - udfører opgaven delvist; 2 - udfører opgaven ufuldstændigt eller ufuldkomment; 3 - udfører opgaven fuldt ud og "normalt". Score for D2+D3-elementer summeres og udtrykkes på skalaen 0-100 for MFM D2+D3-totalscore. Højere score indikerer øget motorisk funktion. En positiv ændring fra baseline indikerer forbedring. MMRM-analyse blev udført baseret på hypotetisk effektestimand, som inkluderede deltagerdata, der antog, at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
Baseline (dag-1) og måned 12
Del 2: Ændring fra baseline i forceret udåndingsvolumen på 1 sekund (FEV1) ved 12. måned hos deltagere i alderen 6-25 år
Tidsramme: Baseline (dag-1) og måned 12
Spirometri er en lungefunktionstest, der vurderer, hvordan lungerne fungerer ved at måle, hvor meget luft der bevæger sig gennem luftvejene. Spirometri blev udført af alle deltagere i alderen 6 eller ældre. Forceret ekspiratorisk volumen (FEV1) er det volumen, der kraftigt udåndes i det første sekund af den forcerede vitale kapacitetstest. Den bedste % forudsagte værdi ud af alle forsøg blev brugt til analysen. MMRM-analyse blev udført baseret på hypotetisk effektestimand, som inkluderede deltagerdata, der antog, at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
Baseline (dag-1) og måned 12
Del 2: Ændring fra baseline i Peak Cough Flow (PCF) ved 12. måned hos deltagere i alderen 6-25 år
Tidsramme: Baseline (dag-1) og måned 12
Spirometri er en lungefunktionstest, der vurderer, hvordan lungerne fungerer ved at måle, hvor meget luft der bevæger sig gennem luftvejene. Spirometri blev udført af alle deltagere i alderen 6 eller ældre. Peak Cough flow (PCF) er en vurdering af hostestyrke. Den bedste % forudsagte værdi ud af alle forsøg blev brugt til analysen. MMRM-analysen blev udført baseret på hypotetisk effektvurdering, som inkluderede deltagerdata, der antog, at ingen forbudt medicin beregnet til behandling af SMA blev modtaget, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet punkt på måned 12.
Baseline (dag-1) og måned 12
Del 2: Ændring fra baseline i det bedste sniff nasal Inspiratory Pressure (SNIP) ved 12. måned
Tidsramme: Baseline (dag-1) og måned 12
Sniff Nasal Inspiratory Pressure (SNIP) er en frivillig, ikke-invasiv test af inspiratorisk muskelstyrke, som med succes er blevet anvendt til børn > 2 år. Fordelene omfatter den enkle manøvre og fraværet af et mundstykke, hvilket er særligt nyttigt for deltagere med SMA, som kan have bulbar svaghed. SNIP har også fordelen ved at måle inspiratorisk tryk under en naturlig manøvre, der let udføres selv af små børn med neuromuskulære lidelser. Den bedste % forudsagte værdi ud af alle forsøg blev brugt til analysen. MMRM-analyse blev udført baseret på hypotetisk effektestimand, som inkluderede deltagerdata, der antog, at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
Baseline (dag-1) og måned 12
Del 2: Ændring fra baseline i maksimalt inspiratorisk tryk (MIP) ved 12. måned hos deltagere i alderen 6-25 år
Tidsramme: Baseline (dag-1) og måned 12
Det maksimale inspiratoriske tryk (MIP) er en ikke-invasiv test af muskelstyrke, som måler den maksimale styrke af mellemgulvet og andre inspiratoriske muskler. MIP blev målt hos deltagere på 6 år eller ældre. Deltagerne blev bedt om at udføre en kraftfuld inspiration mod et okkluderet mundstykke. Den bedste % forudsagte værdi ud af alle forsøg blev brugt til analysen. MMRM-analyse blev udført baseret på hypotetisk effektestimand, som inkluderede deltagerdata, der antog, at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
Baseline (dag-1) og måned 12
Del 2: Ændring fra baseline i maksimalt udåndingstryk (MEP) ved 12. måned hos deltagere i alderen 6-25 år
Tidsramme: Baseline (dag-1) og måned 12
Det maksimale udåndingstryk (MEP) er en ikke-invasiv test af muskelstyrke, som måler den maksimale styrke af mavemusklerne og andre udåndingsmuskler. MEP blev målt i deltagere på 6 år eller ældre. Deltagerne blev bedt om at udføre en kraftfuld inspiration mod et okkluderet mundstykke. Den bedste % forudsagte værdi ud af alle forsøg blev brugt til analysen. MMRM-analyse blev udført baseret på hypotetisk effektestimand, som inkluderede deltagerdata, der antog, at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
Baseline (dag-1) og måned 12
Del 2: Ændring fra baseline i den deltagerrapporterede SMA-uafhængighedsskala (SMAIS) totalscore på måned 12
Tidsramme: Baseline (dag-1) og måned 12
SMAIS er udviklet specifikt til SMA-deltagere for at vurdere funktionsrelateret uafhængighed. Den indeholder 29 genstande, der vurderer mængden af ​​hjælp, der kræves af en anden person til at udføre daglige aktiviteter såsom at spise eller bade. Hvert emne bedømmes på en skala fra 0-4 (med en ekstra mulighed for at angive, at et emne ikke er relevant). Den samlede SMAIS-score fra 0-44 opnås baseret på 22 emner med hvert emne på 0-2-skalaen. Lavere score indikerer større afhængighed af et andet individ. SMAIS blev gennemført af deltagere i alderen 12 år eller ældre og omsorgspersoner for deltagere i alderen 2-25 år. MMRM-analyse blev udført baseret på hypotetisk effektestimand, som inkluderede deltagerdata, der antog, at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
Baseline (dag-1) og måned 12
Del 2: Procentdel af deltagere vurderet af klinikere som ingen ændring eller forbedret i den kliniske globale indtryk af ændring (CGI-C) skalavurderinger ved 12. måned
Tidsramme: I måned 12
CGI-C bruges til at score en klinikers indtryk af en deltagers ændring i det globale helbred. Det er et enkelt punktmål for ændring i global sundhed, der bruger syv svarmuligheder: "meget forbedret", "meget forbedret", "minimalt forbedret", "ingen ændring", "minimalt værre", "meget værre" og " meget værre". Deltagere, der blev betragtet som "ingen ændring eller forbedret" inkluderede svar på "ingen ændring", "meget forbedret", "meget forbedret" og "minimalt forbedret". Logistisk regressionsanalyse blev udført baseret på hypotetisk effektestimand, som inkluderede deltagerdata, forudsat at der ikke blev modtaget forbudt medicin beregnet til behandling af SMA, og deltagerne fortsatte med deres randomiserede behandling indtil analysetidspunktet ved måned 12.
I måned 12
Del 2: Procentdel af deltagere, der oplever mindst én sygdomsrelateret bivirkning ved 12. måned
Tidsramme: Baseline op til 12. måned (uge 52; op til CCOD den 6. september 2019)
Sygdomsrelaterede bivirkninger (AE'er) blev identificeret ved at anvende to forskellige typer kurve til AE-datasættet: Snævre prospektivt definerede kurve med MedDRA-termer på det laveste niveau. Denne kurv blev defineret ud fra en gruppe af CDC-termer udvalgt fra et alders- og kønsmatchet case-kontrolstudie, der sammenlignede CDC-koderater observeret hos deltagere med og uden SMA ved hjælp af kommercielt tilgængelige data om forsikringskrav (KRAV og markedsscanningsdata). Termerne på det laveste niveau inkluderet i hver kurv, kodet med den seneste version af MedDRA; Bred, prospektivt defineret kurv med hændelser udvalgt på foretrukket terminsniveau fra alle bivirkninger rapporteret i igangværende kliniske forsøg frem til januar 2019, dvs. før afblænding af del 2 af undersøgelse BP39055.
Baseline op til 12. måned (uge 52; op til CCOD den 6. september 2019)
Del 2: Antal sygdomsrelaterede uønskede hændelser pr. patientår ved 12. måned
Tidsramme: Baseline op til 12. måned (uge 52; op til CCOD den 6. september 2019)
Sygdomsrelaterede AE'er blev indsamlet gennem AE-rapporteringen af ​​undersøgelsen, og den sygdomsrelaterede AE-rate blev justeret for patientår (AE-rate pr. 100 patientår). De blev identificeret ved at anvende to forskellige typer kurve til AE-datasættet: Snævre prospektivt definerede kurve med MedDRA-termer på det laveste niveau og Brede prospektivt definerede kurve med hændelser valgt på foretrukket termniveau fra alle AE’er rapporteret i igangværende kliniske forsøg frem til januar 2019, dvs. , før afblænding af del 2 af undersøgelse BP39055.
Baseline op til 12. måned (uge 52; op til CCOD den 6. september 2019)
Del 2: Procentdel af deltagere med uønskede hændelser (AE'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er) i den placebokontrollerede periode
Tidsramme: Dag 1 op til 12 måneder af den placebokontrollerede periode
En uønsket hændelse (AE) er enhver uønsket medicinsk hændelse hos et individ, der får et farmaceutisk produkt, og som ikke nødvendigvis behøver at have en årsagssammenhæng med behandlingen. En uønsket hændelse kan derfor være et hvilket som helst ugunstigt og utilsigtet tegn (herunder f.eks. et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med brugen af ​​et farmaceutisk produkt, uanset om det anses for at være relateret til det farmaceutiske produkt. Eksisterende tilstande, der forværres under en undersøgelse, betragtes også som uønskede hændelser.
Dag 1 op til 12 måneder af den placebokontrollerede periode
Del 2: Procentdel af deltagere med afbrudt behandling på grund af bivirkninger (AE'er) og alvorlige bivirkninger (SAE'er) i den placebokontrollerede periode
Tidsramme: Dag 1 op til 12 måneder af den placebokontrollerede periode
En uønsket hændelse (AE) er enhver uønsket medicinsk hændelse hos et individ, der får et farmaceutisk produkt, og som ikke nødvendigvis behøver at have en årsagssammenhæng med behandlingen. En uønsket hændelse kan derfor være et hvilket som helst ugunstigt og utilsigtet tegn (herunder f.eks. et unormalt laboratoriefund), symptom eller sygdom, der er tidsmæssigt forbundet med brugen af ​​et farmaceutisk produkt, uanset om det anses for at være relateret til det farmaceutiske produkt. Eksisterende tilstande, der forværres under en undersøgelse, betragtes også som uønskede hændelser.
Dag 1 op til 12 måneder af den placebokontrollerede periode
Del 2: Antal deltagere i alderen 6-25 år med selvmordstanker baseret på Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) i den placebokontrollerede periode
Tidsramme: Dag 1 op til 12 måneder af den placebokontrollerede periode
Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) bruges til at vurdere en deltagers livstidssuicidalitet (C-SSRS baseline) samt eventuelle nye tilfælde af suicidalitet (C-SSRS siden sidste besøg). Det strukturerede interview giver anledning til erindring om selvmordstanker, herunder intensiteten af ​​idéen, adfærd og forsøg med faktisk/potentiel dødelighed. C-SSRS-vurderingsresultaterne blev indsamlet for deltagere i alderen 6 år og ældre.
Dag 1 op til 12 måneder af den placebokontrollerede periode
Del 2: Antal deltagere i alderen 6-25 år med selvmordsadfærd baseret på Columbia-Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) i den placebokontrollerede periode
Tidsramme: Dag 1 op til 12 måneder af den placebokontrollerede periode
Columbia Suicide Severity Rating Scale (C-SSRS) bruges til at vurdere en deltagers livstidssuicidalitet (C-SSRS baseline) samt eventuelle nye tilfælde af suicidalitet (C-SSRS siden sidste besøg). Det strukturerede interview giver anledning til erindring om selvmordstanker, herunder intensiteten af ​​idéen, adfærd og forsøg med faktisk/potentiel dødelighed. C-SSRS-vurderingsresultaterne blev indsamlet for deltagere i alderen 6 år og ældre.
Dag 1 op til 12 måneder af den placebokontrollerede periode
Medianfoldsændring fra baseline i overlevelse af motorneuronproteinniveauer (SMN) i blod
Tidsramme: Del 1: Dag -1, prædosis af uge 1, 2 (>/= kun 12 år), 17, 35 og 104, og 4 timer efter dosis af uge 4 og 52. Del 2: Dag -1, før -dosis i uge 1, 17, 35 og 104 og 4 timer efter dosis i uge 4 og 52.
Del 1: Dag -1, prædosis af uge 1, 2 (>/= kun 12 år), 17, 35 og 104, og 4 timer efter dosis af uge 4 og 52. Del 2: Dag -1, før -dosis i uge 1, 17, 35 og 104 og 4 timer efter dosis i uge 4 og 52.
Del 1 og 2: Maksimal plasmakoncentration (Cmax) af Risdiplam ved år 5
Tidsramme: Dag 1: 1, 2, 4, 6 timer efter dosis, uge ​​4, 8 (kun del 1), 52, 87: før dosis, 1, 2, 4, 6 timer efter dosis og uge 1 (dag 7), 2, 8 (kun del 2) 17, 35, 70, 104: foruddosis
Her angives den maksimale observerede koncentration i hele observationsperioden.
Dag 1: 1, 2, 4, 6 timer efter dosis, uge ​​4, 8 (kun del 1), 52, 87: før dosis, 1, 2, 4, 6 timer efter dosis og uge 1 (dag 7), 2, 8 (kun del 2) 17, 35, 70, 104: foruddosis
Del 1 og 2: Area Under the Curve (AUC) Fra 0 til 24 timers Risdiplam ved år 5 besøg
Tidsramme: År 5 besøg før dosis, 1, 2, 4, 6, 24 timer efter dosis
År 5 besøg før dosis, 1, 2, 4, 6, 24 timer efter dosis
Del 1 og 2: Koncentration ved slutningen af ​​et doseringsinterval (Ctrough) af Risdiplam ved år 5
Tidsramme: Den sidste prøve før dosis blev indsamlet fra hver deltager, som havde mindst 1400 dages risdiplam-behandlingsvarighed.
Den sidste prøve før dosis blev indsamlet fra hver deltager, som havde mindst 1400 dages risdiplam-behandlingsvarighed.

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Hoffmann-La Roche

Efterforskere

  • Studieleder: Clinical Trials, Hoffmann-La Roche

Publikationer og nyttige links

Den person, der er ansvarlig for at indtaste oplysninger om undersøgelsen, leverer frivilligt disse publikationer. Disse kan handle om alt relateret til undersøgelsen.

Generelle publikationer

Hjælpsomme links

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

19. oktober 2016

Primær færdiggørelse (Faktiske)

6. september 2019

Studieafslutning (Faktiske)

2. oktober 2023

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

19. september 2016

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

19. september 2016

Først opslået (Anslået)

21. september 2016

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

24. april 2024

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

1. april 2024

Sidst verificeret

1. marts 2024

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • BP39055
  • 2016-000750-35 (EudraCT nummer)

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Kliniske forsøg med Muskelatrofi, Spinal

Kliniske forsøg med Risdiplam

Søg i lignende forsøg

Sponsorer og samarbejdspartnere

Medicinske tilstande

Narkotikainterventioner

CROs by country

CROs in Lebanon

Betingelser

Sjældne sygdomme

Narkotikainterventioner

Kosttilskud

Sponsor / samarbejdspartnere

Placeringer

3
Abonner