Cyclosporin-Implantat für Ocular Graft-versus-Host Disease

Graft-vs.-Host Die Krankheit (GVHD) ist eine Hauptkomplikation der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation (SCT), die häufig Haut, Leber, Magen-Darm-Trakt und Auge betrifft. Die häufigsten klinischen Manifestationen von okulärer GVHD resultieren im Allgemeinen aus

Beteiligung der Tränendrüse und der Bindehaut. Die Beteiligung der Tränendrüsen kann zu Tränenflüssigkeitsmangel führen, der zu schwerer Keratoconjunctivitis sicca (KCS) führt, was die Morbidität von Patienten mit chronischer GVHD erheblich erhöhen kann.

Systemische Immunsuppressiva wie Cyclosporin (CsA) können zur Behandlung von okulärer GVHD, einschließlich Tränendrüsenfunktionsstörung, wirksam sein. Eine systemische Immunsuppression wird jedoch im Allgemeinen nicht für Patienten verschrieben, deren einzige Manifestation von GVHD Augenkomplikationen sind, da sie den gesamten Transplantat-gegen-Tumor zunichte machen kann beeinträchtigen und das Überleben des Patienten verkürzen. Topisches CsA und Kortikosteroide sind im Allgemeinen nicht wirksam zur Behandlung von Tränenflüssigkeitsmangel, was möglicherweise auf epitheliale Barrieren zurückzuführen ist, die das Eindringen der Arzneimittel in die Tränendrüse verhindern. Ein subkonjunktivales CsA-Implantat mit verzögerter Freisetzung wurde entwickelt, um diese epithelialen Barrieren zu umgehen und die CsA-Konzentrationen in der Tränendrüse signifikant zu erhöhen, um Tränenflüssigkeitsmangel im Zusammenhang mit GVHD zu behandeln.

Das Ziel dieser randomisierten Pilotstudie ist die Untersuchung der Sicherheit und potenziellen Wirksamkeit eines CsA-Implantats bei Patienten mit Tränendrüsenbeteiligung und Tränenflüssigkeitsmangel im Zusammenhang mit GVHD. Die Sicherheit wird im Hinblick auf unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit dem Implantat bewertet. Die Wirksamkeit wird durch Veränderungen im Schirmer-Tränentest (mit Anästhesie) bewertet. Die sekundäre Wirksamkeitsbewertung umfasst Änderungen der Hornhaut- und Bindehautverfärbungsgrade, der bestkorrigierten Sehschärfe (BCVA), des Ocular Surface Disease Index (OSDI), Änderungen der Bindehaut-GVHD-Grade, der Tränenbruchzeit und der Meibom-Drüsen-Dysfunktion.

Patienten mit aktiver systemischer GvHD mit Tränenflüssigkeitsmangel verbunden mit Tränendrüsenfunktionsstörung nach allogener hämatopoetischer SZT, die neun Jahre oder älter sind, kommen für die Aufnahme in diese Pilotstudie in Frage. Die Studie umfasst die chirurgische Platzierung des CsA-Implantats in den subkonjunktivalen Raum neben der Tränendrüse eines Auges bei jedem Teilnehmer. Teilnehmer, die älter als 12 Jahre sind, werden randomisiert und erhalten eine von zwei Implantatfreisetzungsraten. Alle Teilnehmer unter 12 Jahren erhalten das kleinere Implantat mit niedrigerer Dosis. Alle Teilnehmer unter 12 Jahren werden jedoch nicht randomisiert und können nur das kleinere Implantat mit niedrigerer Dosis erhalten.

Das Implantat bleibt bis zu zwei Jahre an Ort und Stelle und wird dann entfernt. Wenn der Teilnehmer klinischen Erfolg hat, erhält er die Option, das Implantat für ein weiteres Jahr an Ort und Stelle zu belassen. Klinischer Erfolg wird erreicht, wenn der Teilnehmer eine der folgenden Maßnahmen in einem der Augen erfüllt, die beim 1-Jahres-Besuch bewertet wurden:

Intervalländerung von den Grundlinienmerkmalen

Abnahme der Hornhautverfärbung um größer oder gleich 2

Abnahme der Verfärbungsgrade der temporalen oder nasalen Bindehaut um mindestens 2

Abnahme des Gesamtverfärbungsgrades um größer oder gleich 2

Verringerung des berechneten OSDI-Scores um mindestens 20 %

Erhöhung der Schirmer-Tränentestmessung um mindestens 3 mm

Erfüllt mild-moderate KCS-Eigenschaften nach 1 Jahr

Hornhautverfärbungsgrad kleiner oder gleich 3

Verfärbungsgrade der nasalen oder temporalen Konjunktiva kleiner oder gleich 3

OSDI-berechnete Punktzahl kleiner oder gleich 15

Schirmer-Tränentest-Messung größer oder gleich 5 mm

Für Teilnehmer mit einer Implantationsdauer von einem Jahr werden Sicherheitsbewertungen zu Studienbeginn (vor der Implantation) und monatlich nach der Implantation für 13 Monate durchgeführt. Zusätzliche Sicherheitsbewertungen werden am 1. Tag sowie 1 und 2 Wochen nach der Operation für das Einsetzen und Entfernen von Implantaten durchgeführt. Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertungen werden zu Studienbeginn, 1, 3, 6, 9 und 12 Monate nach der Implantation und 3 Monate nach der Implantatentfernung (15 Monate nach der Implantation) durchgeführt. Für Teilnehmer mit klinischem Erfolg, die das Implantat für ein weiteres Jahr behalten möchten, werden Besuche wie oben beschrieben abgehalten und dann ab Monat 14 in 2-Monats-Intervallen durchgeführt. Sicherheitsbewertungen werden alle 2 Monate bis zum Ende des zweiten Jahres durchgeführt. Zusätzliche Sicherheitsbewertungen werden 1 Tag sowie 1 und 2 Wochen nach der Operation für Implantatentfernungsverfahren durchgeführt. Sicherheits- und Wirksamkeitsbewertungen werden 16, 20 und 24 Monate nach der Implantation und 3 Monate nach der Implantatentfernung (27 Monate nach der Implantation) durchgeführt.