Prospektive Studie zu Clostridium Difficile bei Kindern, die sich einer Koloskopie unterziehen (c diff)

Clostridium difficile (CD) ist ein grampositiver, sporenbildender anaerober Bazillus, der kein normaler Kommensal des Magen-Darm-Trakts ist. Ursprünglich wurde es als „schwieriges Clostridium“ bezeichnet, da es schwierig zu isolieren und auf Kulturmedien zu züchten war. CD kann in Sporen- und vegetativer Form vorliegen. Außerhalb des Dickdarms überlebt es in Sporenform, die resistent gegen Hitze, Säure und Antibiotika ist. Im Dickdarm kommt CD in vegetativer, toxinproduzierender Form vor und ist anfällig für Antibiotika. CD ist weit verbreitet und die Infektion erfolgt über den fäkal-oralen Weg durch Kontakt von Mensch zu Mensch, obwohl der Erreger auch in Toiletten, Bettpfannen, Fußböden, Telefonen, Schuhen des Krankenhauspersonals und anderen Gegenständen kultiviert werden kann. Am häufigsten wird Zöliakie als eine in medizinischen Einrichtungen erworbene Krankheit identifiziert, aber auch ambulant erworbene Zöliakie (CACD) wird beschrieben. Eine Zöliakie-Infektion wird positiv mit der Einnahme von Antibiotika und Mitteln zur Unterdrückung der Magensäure in Verbindung gebracht. Eine CD-Infektion wird bei Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen beschrieben und ist in erheblichem Maße mit der Notwendigkeit einer Krankenhauseinweisung verbunden. Diejenigen, die wegen einer entzündlichen Darmerkrankung und Zöliakie ins Krankenhaus eingeliefert werden, haben eine höhere Sterblichkeit und längere Krankenhausaufenthalte als Patienten mit einer entzündlichen Darmerkrankung, aber keiner Zöliakie-Infektion.

CD ist ein ernstes Problem bei Erwachsenen. Über CD bei Kindern ist weniger bekannt. Obwohl Zöliakie erstmals bei Neugeborenen festgestellt wurde, gilt sie bei Kindern unter einem Jahr nicht als Krankheitserreger. Bei älteren Kindern verursacht Zöliakie ein ähnliches Krankheitsspektrum wie bei Erwachsenen, jedoch mit geringerer Häufigkeit und geringerem Schweregrad. Die Epidemiologie von Zöliakie bei Kindern wurde weder umfassend noch systematisch untersucht. Allerdings kommt es bei 5 % aller Kinder über 2 Jahren zu einer Darmbesiedlung. Kürzlich fanden die Forscher Kolonaspirate von Kindern, die zum Zeitpunkt ihrer Koloskopien positiv auf CD-Toxin waren und bei denen kein Verdacht auf CD bestand.

Unsere retrospektive Analyse der Krankenakten von Kindern, die sich vom 01.09.2006 bis zum 30.08.2008 einer Koloskopie unterzogen, ergab 41 (17 %) Zöliakie-positive Kolonaspirate. Es gab keinen Unterschied zwischen CD-positiven und -negativen Patienten, außer dass Bauchschmerzen und Gewichtsverlust zusammen in der CD-positiven Gruppe signifikant häufiger auftraten. Deutlich mehr CD-positive Patienten (p = 0,01) verwendeten innerhalb eines Monats nach der Koloskopie eine H2RA. Zu wenige Patientenakten enthielten Informationen über den Einsatz von Antibiotika, um festzustellen, ob ein Zusammenhang mit Zöliakie bestand. Von den CD-positiven Patienten konnten 5 nicht nachuntersucht werden, 36 wurden behandelt und bei allen außer einem Patienten verschwanden die Symptome. Die Forscher kamen zu dem Schluss, dass eine Zöliakie-Infektion, die wahrscheinlich in der Gemeinschaft erworben wird, bei Kindern, die sich einer Koloskopie unterziehen, häufig vorkommt und anhand der Symptome nicht unterschieden werden kann, welche Kinder Zöliakie-positiv sein werden.

Die Ermittler untersuchten außerdem Patientenversorgungsstandorte im Frauen- und Kinderkrankenhaus und stellten fest, dass keine CD-Kontamination von Koloskopen, medizinischen Bereichen oder Verbrauchsmaterialien festgestellt wurde. Bei 73 % der Koloskopien wurden Kolonaspirate gewonnen.

Dieser retrospektive Chart-Review wies mehrere Schwächen auf. Die größte Schwäche besteht darin, dass das Studiendesign es uns nicht ermöglichte, zwischen einer Darmbesiedlung, die bei 5 % aller Kinder (15) über 2 Jahren auftritt, und einer Infektion zu unterscheiden. Die Studie erlaubte keine Beurteilung, ob die Behandlung einen signifikanten Einfluss auf die Symptome hatte, aufgrund derer sich die Kinder vorstellten, da es keine Kontrollgruppe gab. Die Forscher adressieren diese Schwächen in dieser prospektiven Studie.

D. Experimentelles oder Studiendesign: i. Aufgabe: Doppelblinde Crossover-Studie mit einem Querlenker. ii. Im Einzelnen: Patienten, die sich einer Koloskopie unterziehen, werden zum Zeitpunkt der ersten Rekrutierung auf Ausschlusskriterien untersucht. Zum Zeitpunkt der Endoskopie wird eine Stuhlaspiratkultur (Routine) entnommen. Zum Zeitpunkt der Endoskopie werden die Patienten einer zweiten Runde von Ausschlusskriterien unterzogen, die auf visuellen Befunden basieren. Patienten mit CD (+)-Stuhl durch Aspiration werden randomisiert in einen von zwei Behandlungsarmen (früh, verzögert) eingeteilt. Darüber hinaus wird auch ein dritter Arm von CD(-)-Altersübereinstimmungskontrollen durchgeführt.

e. Stichprobengröße i. Eine Leistungsberechnung, durchgeführt von Chang-Xing Ma PhD. basierend auf einer Verbesserung der Symptome um 1 Punkt zwischen den Gruppen auf der Schmerzskala. Bei der Rekrutierung von 25 Patienten für jede Stichprobengruppe und unter der Annahme einer Abbrecherquote von 30 % erreichen die endgültigen Gruppenstichprobengrößen von 17 und 17 eine Aussagekraft von 80,7 %, um einen Unterschied von 1,0 zwischen zwei Gruppenmittelwerten mit geschätzten Gruppenstandardabweichungen von 1,0 und 1,0 und mit a zu erkennen Signifikanzniveau (Alpha) von 0,05000 unter Verwendung eines zweiseitigen T-Tests mit zwei Stichproben.

ii. Basierend auf den Daten aus der retrospektiven Überprüfung wissen die Forscher, dass es in dieser Population eine große Variabilität gibt und erwarten, dass 1-2 Patienten pro Monat aufgenommen werden.

F. Variablen von Interesse i. Subjektiv: Übelkeit, Blähungen, ii. Ziel: Schmerzen, Stuhlfrequenz, Stuhlkonsistenz, Erbrechen, Gewichtsverlust, Einsatz von Antibiotika, Einsatz von Säureunterdrückung iii. Biochemisch: Glutamatdehydrogenase im Stuhl, Lactoferrin, CD-Kultur, CD-Toxin

G. Fertigstellung i. Einstellungszeitraum: 18 Monate ii. Abschluss der Therapie nach Rekrutierung: 1 Monat iii. Datenanalyse: 1 Monat iv. Voraussichtliche Gesamtdauer: 2 Jahre

B. Merkmale der Forschungspopulation

1. Geschlecht Männlich Weiblich
2. Alter: Alter größer als 7, weniger als 21
3. Rasse und ethnische Herkunft: Beliebig
4. Einschlusskriterien:

ich. Jedes Geschlecht ii. Jedes Rennen iii. Alter zwischen 7-21 iv. Mehr als 21 kg v. Kann Tabletten schlucken, z. B. Ausschlusskriterien (zum Zeitpunkt des Screenings): i. ausgeprägte Bauchschmerzen und Blähungen mit minimalem Durchfall ii. Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung iii. Fieber iv. systemische Toxizität v. Allergie gegen Metronidazol vi. Kurzdarmsyndrom vii. Geschichte der Darmresektion viii. Vorgeschichte von Bauchoperationen (ausgenommen Appendektomie oder Cholezystektomie) ix. Geschichte der Hirschsprung-Krankheit x. aktive Schwangerschaft xi. Unfähigkeit, an Telefonumfragen teilzunehmen xii. Unfähigkeit, geplante klinische Nachuntersuchungen einzuhalten xiii. blutiger Stuhl zum Zeitpunkt des Screenings f. Ausschlusskriterien (zum Zeitpunkt der Koloskopie) i. Visueller Nachweis von Pseudomembranen ii. Sichtbare Ulzerationen iii. Bröckeligkeit der Schleimhaut iv. Mayo-Score größer als 4 vs. Fissuren/Fisteln

G. Gefährdete Personen – Es wird festgestellt, dass die Auswirkungen chronischer Bauchschmerzen eine hohe Prävalenz, eine starke Inanspruchnahme der Gesundheitsversorgung und erhebliche Einschränkungen im täglichen Leben von Kindern und Jugendlichen haben (16, 17). Aufgrund dieser Krankheitslast ist es ratsam, diese gefährdete Bevölkerungsgruppe zu untersuchen, um festzustellen, ob ein biologischer Auslöser vorliegt und, falls vorhanden, wie dieser Auslöser überwacht und behandelt werden kann. Um diese Population an dieser Untersuchung zu schützen, müssen alle teilnehmenden Patienten unter 18 Jahren sowohl die Zustimmung der Eltern als auch die Zustimmung der Teilnehmer haben. Patienten, die älter als 18 Jahre sind, benötigen eine dokumentierte Einwilligung. Die Teilnahme am Projekt ist freiwillig und die Erlaubnis zur Teilnahme kann jederzeit widerrufen werden, ohne dass das Risiko besteht, dass sich der anerkannte Pflegestandard ändert. Alle Tests und Verfahren sind nicht-invasiv und die finanzielle Belohnung für den Abschluss des Studiums reicht aus, um die Zeit- und Reisekosten zu kompensieren, so dass keine finanzielle Belastung für die Familie entsteht um des Geldgewinns willen.

C. Methoden und Verfahren

A. Rekrutierungs- und Einschreibungsmethoden i. Die Patienten werden aus der Abteilung für Pädiatrie, Verdauungskrankheiten und Ernährungszentrum rekrutiert. Die interessierende Patientenpopulation erfordert nicht die Rekrutierung von Patienten außerhalb des normalen Tätigkeitsbereichs. ii. Die Anmeldung erfolgt freiwillig. Geeignete Patienten werden zum Zeitpunkt des Klinikbesuchs untersucht und erhalten möglicherweise die Möglichkeit, an der Studie teilzunehmen, bis die Ergebnisse des Routine-Screenings vorliegen.

iii. Patienten, die am Ende des ersten Screenings die Einschluss-/Ausschlusskriterien erfüllen und sich selbst als an einer Teilnahme interessiert identifiziert haben, erhalten die Möglichkeit, an der Studie teilzunehmen.

B. Datenschutz i. Siehe Abschnitt C Teil e und f.

C. Forschungssetting i. Frauen- und Kinderkrankenhaus von Buffalo und verwandte Kliniken

D. Zusammenfassung des Forschungsdesigns i. Siehe Abschnitt A Teil d.

e. Randomisierung i. Die Gruppenzuordnung wird zum Zeitpunkt der Koloskopie II vergeben. Für die Patienten, die einer therapeutischen Intervention zugewiesen sind, wird eine Gruppeneinteilung vorgenommen. iii. Die zufällige Gruppenzuordnungsliste nach Patientenregistrierungsnummer wurde von Chang-Xang Ma, PhD, erstellt

F. HIPAA i. Dem „Einverständniserklärungsformular“ des Patienten (siehe Abschnitt 6 des Antrags) wird ein separates Dokument beigefügt, das einen mit dem Health Insurance Portability and Accountability Act (HIPAA) konformen Wortlaut enthält, mit dem Patienten/Eltern/Erziehungsberechtigte die Verwendung und Offenlegung ihrer geschützten Daten genehmigen Gesundheitsinformationen des Prüfers und der Personen, die diese Informationen für die Zwecke der Studie benötigen.

In der schriftlichen Einverständniserklärung wird erläutert, dass das Studienpersonal, eine Regulierungsbehörde oder ein IRB zu Datenüberprüfungszwecken direkten Zugang zu Teilen des Krankenhauses oder zu Praxisakten benötigen kann, die für die Studie relevant sind, einschließlich der Krankengeschichte des Patienten.

G. Datenspeicherung und Vertraulichkeit i. Alle Studiendaten werden sicher im Digestive Disease and Nutrition Center in der 219 Bryant Street II aufbewahrt. Alle elektronischen Daten werden sicher in Cerner Powerchart gespeichert und von Kaleida Health überwacht

H. Zahlungen/Entschädigungen i. Nach Abschluss der Studie erhalten die Patienten eine Entschädigung in Höhe von 60,00 $

ich. Datenanalyseplan i. Die statistische Analyse wird von einem professionellen Statistiker, Chang-Xang Ma, PhD, an der University at Buffalo, Buffalo, NY, durchgeführt. Vergleiche der Behandlungsgruppen 1 und 2 werden von der SAS-Statistiksoftware unter Verwendung von Chi-Quadrat, exakten Fisher-Tests, T-Test und multivariater Analyse wie angegeben durchgeführt.

D. Risiken und potenzielle Vorteile der Teilnahme an der Forschung a. Subjektrisiko i. Das Risiko für Probanden bei der Erstkoloskopie ist nicht höher als das Standardrisiko. Das potenzielle Risiko, das mit der Stuhlsammlung zu Hause verbunden ist, umfasst die Kontamination von Lebensmitteln und die Ausbreitung fäkaler oraler Organismen, wenn kein angemessenes Händewaschen durchgeführt wird.

B. Möglicher Nutzen des Subjekts i. Der potenzielle Nutzen für die Patienten besteht in der Beseitigung der Bauchschmerzsymptome

E. Prozess der Einwilligung nach Aufklärung (Einwilligung/Erlaubnis/Zustimmung)

A. Der Hauptprüfer stellt sicher, dass die Eltern/Erziehungsberechtigten des Patienten vollständige und angemessene mündliche und schriftliche Informationen über die Art, den Zweck, das mögliche Risiko und den Nutzen der Studie erhalten. Da alle Patienten das Einwilligungsalter überschritten haben, wird die Einwilligung für alle in die Studie aufgenommenen Kinder eingeholt. Patienten und deren Eltern/Erziehungsberechtigten erhalten die Möglichkeit, Fragen zu stellen und erhalten Zeit, die bereitgestellten Informationen zu prüfen.

Die vom Patienten/Erziehungsberechtigten unterschriebene und datierte Einverständniserklärung sowie die Zustimmung des Patienten werden eingeholt, bevor ein speziell für die Studie durchgeführter Eingriff oder Test durchgeführt wird.