Die Wirkung von mehrfach ungesättigten n-3-Fettsäuren bei Patienten mit Psoriasis-Arthritis

Methode Studiendesign: Die Studie war als randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Studie konzipiert. Die Patienten wurden durch eine computergenerierte Blocksequenz zufällig in Fünferblöcke eingeteilt. 24 Wochen lang erhielten die Patienten täglich 6 Kapseln mit entweder 3 g n-3 PUFA (50 % EPA und 50 % DHA) aus Fischölkapseln oder 3 g Olivenöl (ungefähr 80 % Ölsäure und 20 % Linolsäure). Alle Ermittler, Patienten und Forschungsmitarbeiter waren gegenüber den Ergänzungscodes blind. Die Patienten wurden gebeten, während der gesamten Studie ihre gewohnte Ernährung beizubehalten. Die Studie wurde in Übereinstimmung mit der Deklaration von Helsinki und der guten klinischen Praxis (GCP) durchgeführt.

Patienten: Patienten mit PsA, definiert durch die Klassifikationskriterien für Psoriasis-Arthritis (CASPAR) (25), wurden von den Abteilungen für Rheumatologie des Aalborg University Hospital und der Abteilung für Rheumatologie des Vendsyssel-Krankenhauses in Dänemark aufgenommen. Die Einschlusskriterien waren PsA bei Erwachsenen über 18 Jahren mit jeglicher Krankheitsaktivität, während Ausschlusskriterien dokumentierte Herzrhythmusstörungen, Behandlung mit biologischen Arzneimitteln oder Behandlung mit oralen Kortikosteroiden waren.

Die Einhaltung wurde durch Zählen der Kapseln während des letzten Besuchs bewertet. Patienten wurden als nicht konform definiert, wenn >150 Kapseln zurückgegeben wurden und diese nicht in die Per-Protocol-Analyse aufgenommen wurden.

Alle Teilnehmer gaben ihr schriftliches Einverständnis und die regionale Ethikkommission der Nordregion Dänemarks genehmigte die Studie.

Klinische Bewertung: Die Patienten wurden zu Studienbeginn, nach 12 Wochen Ergänzung und nach 24 Wochen untersucht. Zu Studienbeginn wurden Krankheitsdauer, Krankengeschichte, Rauchgewohnheiten und Ernährung erhoben. Die Krankengeschichte von Diabetes mellitus, Bluthochdruck und Dyslipidämie wurde beurteilt und als vorhanden definiert, wenn der Patient eine diätetische oder medizinische Therapie gegen die Erkrankung erhielt. Ein Ernährungsfragebogen wurde verwendet, um den Fischkonsum der Patienten zum Mittag- und Abendessen zu beurteilen. Eine Punktzahl für den Fischverzehr wurde wie folgt vergeben: nie Fisch essen = 1; einmal im Monat Fisch essen =2; zwei- bis dreimal im Monat Fisch essen = 3; einmal pro Woche Fisch essen = 4; zwei- bis dreimal pro Woche Fisch essen = 5; und mindestens einmal täglich Fisch essen = 6.

Bei jedem Besuch wurden bei allen Patienten konventionelle kardiovaskuläre Risikofaktoren wie Rauchgewohnheiten, Blutdruck, Body-Mass-Index (BMI) und Taillen-Hüft-Verhältnis (WHR) bewertet. Zusätzlich wurde eine klinische Bewertung durchgeführt, bestehend aus 68 empfindlichen Gelenken, 66 geschwollenen Gelenken, Krankheitsaktivitäts-Score (DAS) und Psoriasis-Hautbeteiligung (PASI).

Blutproben: Blutproben wurden morgens ohne Fasten zur Beurteilung der Fettsäurezusammensetzung der Granulozyten und zur routinemäßigen Laborauswertung entnommen. Granulozyten wurden aus Vollblut isoliert und Lipide wurden extrahiert und Fettsäuren verestert, wie zuvor berichtet (26). Die Fettsäurezusammensetzung in Granulozyten wurde gaschromatographisch mit einem Gaschromatographen Chrompack CP-9002 (Varian, Middelberg, Niederlande) bestimmt und als Gewichtsprozent (wt. %) der gesamten Fettsäuren.

HRV: Fünfminütige HRV-Aufzeichnungen wurden mit der SphygmoCor-Technologie (SphygmoCor, Softwareversion 8.2; AtCor Medical, Sydney, NSW, Australien) erhalten.

Die HRV wurde bei jedem Patienten nach aktuellen Empfehlungen erfasst (27). Die Messungen wurden in den Morgenstunden nach einer Ruhezeit von 15 min in einem Raum mit einer konstanten Temperatur von 20°C durchgeführt. Die Patienten wurden angewiesen, innerhalb von 12 h vor der Untersuchung nicht zu rauchen und alkohol- und koffeinhaltige Getränke zu vermeiden. Diese Analysen wurden von einem geschulten Techniker durchgeführt, der für die Art der Nahrungsergänzung blind war. Die Patienten wurden für 10 min in Rückenlage (Ruhe) gebracht und atmeten spontan, ohne zu sprechen. Die HRV wurde im Zeitbereich analysiert und die folgenden Variablen wurden verwendet:

• RR: Mittelwert aller normalen RR-Intervalle während der 5-minütigen Aufzeichnung
• SDNN: Standardabweichung aller normalen RR-Intervalle in der 5-Minuten-Aufzeichnung
• SDNNindex: Mittelwert der Standardabweichung aller normalen RR-Intervalle.
• pNN50: Prozentsatz aufeinanderfolgender RR-Intervall-Unterschiede > 50 ms
• RMSSD: Quadratwurzel des Mittelwerts der Summe der Differenzquadrate zwischen benachbarten Intervallen

PWV: PWV und Pulswellenanalyse wurden nicht-invasiv mit dem Sphygmocor-System (AtCor Medical, Sydney, NSW, Australien) durchgeführt, wie zuvor beschrieben (28) und gemäß internationalen Empfehlungen (29). Alle Messungen wurden doppelt von einem einzigen geschulten Bediener durchgeführt, und der Mittelwert der beiden Werte wurde in der Analyse verwendet.

Karotis-radialer und Karotis-femoraler PVW wurde mittels arterieller Tonometrie gemessen. Alle Messungen wurden an den rechten Extremitäten durchgeführt. Der Oberflächenabstand wurde mit einem Maßband als gerade Linie von der suprasternalen Kerbe zur Karotisstelle (proximaler Puls) gemessen und die Distanz von der suprasternalen Kerbe zur radialen oder femoralen Stelle (distaler Puls) subtrahiert (30, 31). Die Druckwellenlaufzeit wurde als die Zeit zwischen der R-Zacke des EKG und dem proximalen Puls subtrahiert von der Zeit zwischen der R-Zacke des EKG und dem distalen Puls bestimmt. PWV wurde anschließend berechnet, indem der Oberflächenabstand durch die Laufzeit der Druckwelle dividiert wurde.

Der zentrale Blutdruck wurde mit dem SphygmoCor®-Gerät geschätzt. Nach 10 Minuten Ruhe in Rückenlage wurde der Brachial-Blutdruck dreimal in 2-Minuten-Intervallen am linken Arm mit dem automatischen Microlife®-Gerät gemessen, und die letzte Messung wurde als repräsentativ für den Brachialarterien-Blutdruck genommen. Danach wurden Radialarteriendruckwellenformen des rechten Arms abgetastet. Unter Verwendung der validierten verallgemeinerten Übertragungsfunktion wurde der zentrale Blutdruck unter Verwendung des brachialen systolischen und diastolischen Blutdrucks geschätzt (32, 33). Der Aortenaugmentationsindex (AIx) wurde auf eine Herzfrequenz von 75 Schlägen pro Minute standardisiert, um die Auswirkung der Herzfrequenz zu minimieren. Nur Messungen mit T1 (Zeit bis zum anfänglichen Aufwärtshub der Druckwelle) > 80 und < 150 ms und Augmentationsindex (AI, die Differenz zwischen dem ersten und zweiten Peak der arteriellen Wellenform in Prozent des Pulsdrucks) < 50 % und Bedienerindex (eine willkürliche Zahl zwischen 1 und 100, die die Qualität der abgeleiteten Pulswelle beschreibt) >80 wurden gemäß den Empfehlungen (Website von AtCor Medical®) akzeptiert.

Statistische Analyse Alle statistischen Analysen wurden unter Verwendung von STATA Version13 (StataCorp LP, TX, US) durchgeführt. Wir stellten die Hypothese auf, dass eine Intervention mit n-3 PUFA den HRV-Parameter RR um 0,5 einer Standardabweichung (SD) erhöhen würde.

Um dies bei p < 0,05 und 1-β = 0,80 zu erreichen, benötigten wir eine Stichprobengröße mit 63 Probanden in jeder Gruppe.

Der Unterschied in den kontinuierlichen Ergebnissen zwischen Baseline und 24 Wochen nach Randomisierung wurde zwischen den beiden Behandlungsgruppen in einer einseitigen Varianzanalyse (ANOVA) verglichen. Die Varianzgleichheit zwischen den Behandlungsgruppen wurde unter Verwendung des Bartlett-Tests bewertet. Aufgrund der möglichen Konfundierung nach der randomisierten Behandlungszuordnung wurde eine Kovarianzanalyse (ANCOVA) durchgeführt. Vor dieser Analyse wurde eine Überprüfung auf Kollinearität zwischen den Kovariaten durchgeführt und das Modell entsprechend modifiziert. In diesem Modell wurde die Varianzgleichheit unter Verwendung des Levene-Tests bewertet.

Die Gesamtzahl der Parameter in den Modellen wurde bei der Spezifizierung der Modelle auf ein Zehntel der Zahl der Studienteilnehmer bzw. der Zahl jeder Kategorie beschränkt.

Alle Analysen wurden sowohl als Intention-to-treat-Analysen (kein Patient wird ausgeschlossen und die Patienten werden gemäß dem Randomisierungsschema analysiert) als auch als Per-Protocol-Analysen (Patienten, die die gesamte klinische Studie gemäß dem Protokoll absolvieren) durchgeführt. Die Analysen wurden hinsichtlich Alter, Geschlecht, Raucherstatus, Vorhandensein und Nichtvorhandensein von Diabetes mellitus, Bluthochdruck und Hypercholesterinämie, Einnahme von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAID) und Krankheitsaktivitäts-Scores kontrolliert.

Unterschiede wurden bei einem p-Wert von < 0,05 (zweiseitig) als signifikant angesehen.