Het effect van n-3 meervoudig onverzadigde vetzuren bij patiënten met artritis psoriatica

Methode Studieopzet: De studie was opgezet als een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter studie. De patiënten werden willekeurig toegewezen in blokken van vijf door een door de computer gegenereerde blokreeks. Gedurende 24 weken werden patiënten toegewezen aan dagelijkse inname van 6 capsules met ofwel 3 g n-3 PUFA (50% EPA en 50% DHA) uit visoliecapsules of 3 g olijfolie (ongeveer 80% oliezuur en 20% linolzuur). Alle onderzoekers, patiënten en onderzoeksmedewerkers waren blind voor de suppletiecodes. Patiënten werd gevraagd om hun gebruikelijke dieet gedurende het hele onderzoek te behouden. De studie werd uitgevoerd in overeenstemming met de Verklaring van Helsinki en Good Clinical Practice (GCP).

Onderwerpen: Patiënten met PsA gedefinieerd door classificatiecriteria voor arthritis psoriatica (CASPAR) (25) werden ingeschreven van de afdelingen Reumatologie, Aalborg University Hospital en Department of Reumatology, Vendsyssel Hospital, in Denemarken. De inclusiecriteria waren PsA bij volwassenen ouder dan 18 jaar met enige ziekteactiviteit, terwijl exclusiecriteria gedocumenteerde hartritmestoornissen, behandeling met biologische geneesmiddelen of behandeling met orale corticosteroïden waren.

Naleving werd beoordeeld door capsules te tellen tijdens het laatste bezoek. Patiënten werden als niet-conform gedefinieerd als er meer dan 150 capsules waren geretourneerd en deze niet waren opgenomen in de per-protocolanalyse.

Alle deelnemers gaven hun schriftelijke geïnformeerde toestemming en de regionale ethische commissie van Noord-Denemarken keurde de studie goed.

Klinische beoordeling: Patiënten werden beoordeeld bij baseline, na 12 weken suppletie en na 24 weken. Bij baseline werden ziekteduur, medische voorgeschiedenis, rookgewoonten en dieet verkregen. De medische voorgeschiedenis van diabetes mellitus, hypertensie en dyslipidemie werd beoordeeld en werd gedefinieerd als aanwezig als de patiënt een dieet of medische therapie voor de aandoening kreeg. Een voedselvragenlijst werd gebruikt om de visconsumptie van patiënten tijdens de lunch en het diner te beoordelen. Een score voor visinname werd als volgt gegeven: nooit vis eten = 1; eet eens per maand vis =2; twee tot drie keer per maand vis eten = 3; één keer per week vis eten = 4; twee tot drie keer per week vis eten = 5; en eet minstens één keer per dag vis = 6.

Bij elk bezoek werden bij alle patiënten conventionele cardiovasculaire risicofactoren zoals rookgewoonten, bloeddruk, body mass index (BMI) en taille-heupverhouding (WHR) beoordeeld. Daarnaast werd een klinische evaluatie uitgevoerd, bestaande uit 68 gevoelige gewrichten, 66 gezwollen gewrichten, disease activity score (DAS) en psoriatische huidaandoening (PASI).

Bloedmonsters: Bloedmonsters werden 's ochtends niet-nuchter genomen voor beoordeling van de vetzuursamenstelling van granulocyten en routinematige laboratoriumevaluatie. Granulocyten werden geïsoleerd uit volbloed en lipiden werden geëxtraheerd en vetzuren werden veresterd, zoals eerder gemeld (26). De vetzuursamenstelling in granulocyten werd bepaald door middel van gaschromatografie met een Chrompack CP-9002 gaschromatograaf (Varian, Middelberg, Nederland) en uitgedrukt als gewichtspercentage (gew. %) van de totale vetzuren.

HRV: HRV-opnamen van vijf minuten werden verkregen met SphygmoCor Technology (SphygmoCor, softwareversie 8.2; AtCor Medical, Sydney, NSW, Australië).

HRV werd bij elke patiënt geregistreerd volgens de huidige aanbevelingen (27). De metingen werden verkregen in de ochtenduren na 15 minuten rusten in een kamer met een constante temperatuur van 20°C. Patiënten kregen de instructie om binnen 12 uur voorafgaand aan het onderzoek niet te roken en alcohol en cafeïnehoudende dranken te vermijden. Een getrainde technicus die blind was voor het type supplement, voerde deze analyses uit. De patiënten werden gedurende 10 minuten in rugligging (rust) geplaatst, spontaan ademhalend zonder te praten. HRV werd geanalyseerd in het tijdsdomein en de volgende variabelen werden gebruikt:

• RR: gemiddelde van alle normale RR-intervallen tijdens de opname van 5 minuten
• SDNN: standaarddeviatie van alle normale RR-intervallen in de opname van 5 minuten
• SDNNindex: gemiddelde van de standaarddeviatie van alle normale RR-intervallen.
• pNN50: percentage opeenvolgende RR-intervalverschillen > 50 ms
• RMSSD: vierkantswortel van het gemiddelde van de som van de kwadraten van verschillen tussen aangrenzende intervallen

PWV: PWV en pulsgolfanalyse werden niet-invasief uitgevoerd met het Sphygmocor-systeem (AtCor Medical, Sydney, NSW, Australië), zoals eerder beschreven (28) en volgens internationale aanbevelingen (29). Alle metingen werden in tweevoud uitgevoerd door een enkele getrainde operator en het gemiddelde van de twee waarden werd gebruikt in de analyse.

Carotis-radiale en carotis-femorale PVW werden gemeten met behulp van arteriële tonometrie. Alle metingen werden uitgevoerd aan de rechter extremiteiten. De oppervlakteafstand werd met een meetlint gemeten als een rechte lijn van de suprasternale inkeping tot de halsslagader (proximale pols) en de afstand van de suprasternale inkeping tot de radiale of femorale locatie (distale pols) werd hiervan afgetrokken (30,31). De transittijd van de drukgolf werd bepaald als de tijd tussen de R-golf van het ECG en de proximale puls afgetrokken van de tijd tussen de R-golf van het ECG en de distale puls. PWV werd vervolgens berekend door de oppervlakteafstand te delen door de drukgolftransittijd.

De centrale bloeddruk werd geschat met behulp van het SphygmoCor®-apparaat. Na 10 minuten rust in rugligging werd de bloeddruk van de arm driemaal gemeten met tussenpozen van 2 minuten op de linkerarm met het automatische Microlife®-apparaat, en de laatste meting werd genomen als representatief voor de bloeddruk van de armslagader. Hierna werden de golfvormen van de radiale slagaderdruk van de rechterarm bemonsterd. Met behulp van de gevalideerde gegeneraliseerde overdrachtsfunctie werd de centrale bloeddruk geschat met behulp van brachiale systolische en diastolische bloeddruk (32,33). Aorta-augmentatie-index (AIx) werd gestandaardiseerd op een hartslag van 75 slagen per minuut om het effect van de hartslag te minimaliseren. Alleen metingen met T1 (de tijd tot de initiële opwaartse slag van de drukgolf) >80 en <150 ms en augmentatie-index (AI, het verschil tussen de eerste en tweede piek van de arteriële golfvorm als percentage van de polsdruk) <50% en operatorindex (een willekeurig getal tussen 1 en 100 dat de kwaliteit van de afgeleide pulsgolf beschrijft) >80 werden geaccepteerd volgens de aanbevelingen (website van AtCor Medical®).

Statistische analyse Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van STATA versie13 (StataCorp LP, TX, VS). Onze hypothese was dat interventie met n-3 PUFA de HRV-parameter RR zou verhogen met 0,5 van een standaarddeviatie (SD).

Om dit te bereiken bij p<0,05 en 1-β = 0,80 hadden we een steekproefomvang nodig met 63 proefpersonen in elke groep.

Het verschil in de continue uitkomsten tussen baseline en 24 weken na randomisatie werd vergeleken tussen de twee behandelingsgroepen in een eenzijdige variantieanalyse (ANOVA). Gelijkheid van varianties tussen de behandelingsgroepen werd beoordeeld met behulp van Bartlett's test. Vanwege de kans op confounding na de willekeurige behandelingstoewijzing werd een covariantieanalyse (ANCOVA) uitgevoerd. Voorafgaand aan deze analyse werd een controle uitgevoerd op collineariteit tussen de covariaten en werd het model dienovereenkomstig aangepast. In dit model werd gelijkheid van varianties beoordeeld met behulp van Levene's test.

Het totale aantal parameters in de modellen was beperkt tot een tiende van het aantal studiedeelnemers of het aantal van elke categorie bij het specificeren van de modellen.

Alle analyses werden uitgevoerd als intention-to-treat-analyse (geen van de patiënten wordt uitgesloten en de patiënten worden geanalyseerd volgens het randomisatieschema) als per-protocolanalyse (patiënten die de volledige klinische studie voltooien volgens het protocol). De analyses werden gecontroleerd op leeftijd, geslacht, rookstatus, aan- en afwezigheid van diabetes mellitus, hypertensie en hypercholesterolemie, het gebruik van niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID) en ziekteactiviteitsscores.

Verschillen werden als significant beschouwd met een p-waarde van <0,05 (tweezijdig).