Eine klinische Studie zur Bewertung der HLX10-Monotherapie zur Behandlung von soliden MSI-H- oder dMMR-Tumoren, die auf die Standardtherapie nicht ansprachen

Einschlusskriterien:

• Probanden, die alle folgenden Kriterien erfüllen, dürfen in diese Studie aufgenommen werden:

  • sich freiwillig zur Teilnahme an dieser klinischen Studie melden; diese Studie vollständig verstehen und kennen sowie die Einverständniserklärung (ICF) unterschreiben; bereit sein, allen Studienverfahren zu folgen und sie absolvieren zu können;
  • Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 75 Jahre bei Unterzeichnung des ICF;
  • Patienten mit inoperablen oder metastasierten bösartigen soliden MSI-H- oder dMMR-Tumoren, die histopathologisch oder/und zytologisch durch das Zentrallabor oder die Studienzentren bestätigt wurden;
  • Patienten, bei denen eine Krankheitsprogression oder unerträgliche Reaktionen nach der zuvor erhaltenen derzeit verfügbaren Standardbehandlung zur Krebsbehandlung auftreten;
  • Das Intervall zwischen dem Ende einer vorangegangenen systemischen Antitumorbehandlung und der ersten Gabe dieser Studie muss ≥ 2 Wochen betragen. Darüber hinaus erholen sich behandlungsbedingte UE auf NCI-CTCAE v4.03 ≤ Grad 1 (ausgenommen Alopezie Grad 2).
  • Es gibt mindestens eine messbare Läsion, die vom IRRC gemäß den Anforderungen von RECIST Version 1.1 (Anhang 1) bewertet wurde.

Hinweis: Messbare Läsionen können nicht aus den vorherigen Strahlentherapiestellen ausgewählt werden. Wenn die Zielläsion der vorherigen Strahlentherapiestellen die einzige verfügbare Läsion ist, muss der Prüfarzt Bildgebungsdaten vor und nach einer signifikanten Progression einer solchen Läsion bereitstellen.

• Die Probanden müssen Tumorgewebe und Blutproben zur Bestimmung von MSI, Tumormutationslast (TMB), PD-L1-Expressionslevel bereitstellen (wenn die Testergebnisse der oben genannten Parameter durch das von dieser Studie angegebene Zentrallabor verfügbar sind, sind die Probanden dürfen keine Wiederholungstests erhalten).

Hinweis: Es wird empfohlen, innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats formalinfixierte Tumorgewebeproben, die an Stellen ohne Strahlentherapie entnommen wurden, in Paraffin eingebettete Tumorproben (bevorzugt) oder formalinfixierte, in Paraffin eingebettete Tumorproben oder ungefärbte, neu geschnittene Serien bereitzustellen Schnitte (Objektträger). Darüber hinaus sind die entsprechenden pathologischen Befunde der oben genannten Proben beizufügen. Frisch entnommene Proben, Exzision, Kernnadelbiopsie, Resektion, Inzision, Stanz- oder Zangenbiopsie liegen innerhalb des akzeptablen Bereichs (neu gewonnenes Gewebe bevorzugt). Aspirationsproben (d. h. Fehlen einer vollständigen Gewebestruktur und nur Zellsuspension und/oder Zellabstriche werden bereitgestellt), Bürstenproben, Zellpräzipitationsproben aus Pleura- oder Peritonealergüssen sind nicht akzeptabel. Die Anforderungen an Gewebeproben sind im Laborhandbuch ausführlich beschrieben.

• ECOG-Performance-Status-Score (Anhang II) von 0 oder 1 innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Prüfprodukts;
• Lebenserwartung ≥12 Wochen;

• negatives HBsAg; Patienten mit positiven HBsAg- oder HBcAb-Testergebnissen können nur aufgenommen werden, wenn die DNA-Testergebnisse des Hepatitis-B-Virus (HBV) negativ sind.

  11. Negativer HCV-Antikörper; Patienten mit positiven HCV-Antikörper- oder HCV-RNA-Testergebnissen können nur aufgenommen werden, wenn ALT und AST CTCAE v4.03 ≤ Grad 1 (d. h. ≤ 3 × ULN) sind; Personen, die gleichzeitig mit Hepatitis B und Hepatitis C infiziert sind, sind ausgeschlossen.

• Normale Funktion der Hauptorgane und die folgenden Kriterien sind erfüllt (Patienten haben innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Injektion des Prüfpräparats keine Behandlung mit Bluttransfusion, Albumin, rekombinantem humanem Thrombopoietin oder Kolonie-stimulierendem Faktor (CSF) erhalten):

• Weibliche Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen:

  ① Menopause (definiert als keine Menstruation für mindestens ein Jahr und keine anderen bestätigten Gründe außer der Menopause) oder ② Erhaltene chirurgische Sterilisation (Ovarektomie und/oder Hysterektomie) oder ③ Probanden, die in der Lage sind, ein Kind zu gebären oder zu zeugen, müssen Folgendes erfüllen Kriterien:

• Der Serum-Schwangerschaftstest muss innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis negativ sein, und
• Zustimmung zur Anwendung von Verhütungsmethoden mit einer jährlichen Versagensrate von < 1 % oder Aufrechterhaltung der sexuellen Abstinenz (Vermeidung von heterosexuellem Verkehr) (von der Unterzeichnung der Einverständniserklärung bis mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats) (Verhütungsmethoden mit einer jährlichen Misserfolgsrate von < 1 % umfassen bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, korrekte Anwendung von hormonellen Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen können, hormonfreisetzende Intrauterinpessar und Kupfer-Intrauterinpessar) und
• Stillen ist nicht erlaubt.
• Männliche Probanden sollten die folgenden Kriterien erfüllen: sich bereit erklären, sexuelle Abstinenz aufrechtzuerhalten (heterosexuellen Verkehr zu vermeiden) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, mit den unten aufgeführten Anforderungen: Wenn die Partner männlicher Probanden gebärfähig sind oder schwanger werden, müssen männliche Probanden sexuell abstinent bleiben oder Kondome verwenden um eine Arzneimittelexposition gegenüber Embryonen während der Verabreichungszeit des Prüfpräparats und innerhalb von mindestens 120 Tagen nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu verhindern. Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte auf der Grundlage der Dauer der klinischen Studien, der Präferenz der Probanden und des täglichen Lebensstils bewertet werden. Regelmäßige sexuelle Abstinenz (z. B. Kalendertage, Ovulationsperiode, Basaltemperatur oder Verhütungsmethoden nach der Ovulation) und Coitus interruptus sind disqualifizierte Verhütungsmethoden.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht in diese Studie aufgenommen werden:

  • Probanden, die eine Organ- oder Knochenmarktransplantation planen oder sich zuvor einer solchen unterzogen haben.
  • Unkontrollierbarer Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites nach entsprechenden Interventionsmaßnahmen.
  • Probanden mit bekannter oder Screening-Test-bestätigter Metastasierung des aktiven Zentralnervensystems (ZNS) und/oder karzinomatöser Meningitis; Die folgenden Probanden dürfen jedoch eingeschrieben werden: 1. Probanden mit asymptomatischen Hirnmetastasen (d. h. ohne fortschreitende Symptome des Zentralnervensystems, die durch Hirnmetastasen verursacht werden, ohne die Notwendigkeit einer Behandlung mit Kortikosteroiden und mit einer Läsionsgröße von ≤ 1,5 cm) dürfen an dieser Studie teilnehmen, es ist jedoch erforderlich, regelmäßige Bildgebungstests des Gehirns für Krankheitsstellen durchzuführen. 2. Patienten mit Hirnmetastasen nach der Behandlung und Hirnmetastasen sind für mindestens 1 Monat stabil, ohne Anzeichen neuer oder erweiterter Hirnmetastasen, und Steroide werden 3 Tage vor der ersten Dosis des Prüfpräparats abgesetzt. Stabile Hirnmetastasen in dieser Definition sollten vor der ersten Dosis des Prüfpräparats bestätigt werden.
  • Patienten mit Rückenmarkskompression, die nicht radikal durch Operation und/oder Strahlentherapie behandelt werden kann, oder Patienten, bei denen zuvor eine Rückenmarkskompression diagnostiziert wurde, ohne klinische Anzeichen nach der Behandlung, die eine stabile Krankheit ≥ 1 Woche vor der ersten Dosis des Prüfprodukts zeigen.
  • Bildgebende Testergebnisse zeigen eine eindeutige Tumorinvasion der großen Thoraxgefäße.
  • Auftreten einer Myokardischämie über Grad Ⅱ oder Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, unzureichend kontrollierter Arrhythmie (einschließlich QTc-Intervall ≥ 450 ms bei Männern und ≥ 470 ms bei Frauen) innerhalb eines halben Jahres vor der ersten Dosis des Prüfpräparats (QTc Intervall wird nach der Fridericia-Formel berechnet).
  • Herzfunktionsstörung Grad Ⅲ oder Ⅳ basierend auf der funktionellen Klassifikation der New York Heart Association (NYHA) (Anhang Ⅲ) oder einem Echokardiographietest, der eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50 % zeigt.
  • Vorhandensein einer peripheren Neuropathie mit CTCAE v4.03 ≥ Grad 2.
  • Infektion mit dem humanen Immunschwächevirus (HIV).
  • Vorhandensein einer aktiven Lungentuberkulose.
  • Früheres oder gegenwärtiges Leiden an interstitieller Pneumonie, Pneumokoniose, Strahlenpneumonitis, arzneimittelbedingter Pneumonitis, schwer verletzter Lungenfunktion und anderen Erkrankungen, die die Erkennung und Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen können.
  • Vorhandensein bekannter aktiver oder vermuteter Autoimmunerkrankungen; Patienten, die einen stabilen Status haben und keine Behandlung mit systemischen immunsuppressiven Therapien benötigen, dürfen aufgenommen werden.
  • Behandlung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats.
  • Patienten, die eine Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison oder äquivalente Dosis ähnlicher Arzneimittel) oder andere immunsuppressive Therapien innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats oder während des Studienzeitraums benötigen; Die folgenden Bedingungen dürfen jedoch aufgenommen werden: Im Falle keiner aktiven Autoimmunerkrankung ist die Inhalation oder topische Anwendung von Steroiden oder Adrenalin eine alternative Behandlung mit einer effektiven Dosis von Prednison ≤ 10 mg/Tag erlaubt.
  • Vorhandensein einer aktiven Infektion, die eine systemische Antiinfektionsbehandlung innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats erfordert.
  • Probanden, die sich innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats einer größeren Operation unterzogen haben, bedeutete unter „größere Operation“, dass der Patient nach der Operation mindestens drei Wochen braucht, um sich zu erholen, bevor er die Studienbehandlung erhalten kann. Einschreibung durch Tumorpunktion oder Lymphknotenbiopsie ist erlaubt.
  • Radikale Strahlentherapie innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung des Prüfpräparats erhalten.

Hinweis: Palliative Strahlentherapien für Knochen oder oberflächliche Läsionen sind akzeptabel. Der Behandlungsverlauf sollte dem örtlichen Standard entsprechen und 14 Tage vor der ersten Verabreichung abgeschlossen sein. Eine Strahlentherapie, die mehr als 30 % des Knochenmarkbereichs abdeckt, ist innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis nicht zulässig.

• Andere Antitumorbehandlungen wie Chemotherapie, zielgerichtete Therapie oder Strahlentherapie (ausgenommen palliative Strahlentherapie) können während des Studienzeitraums erhalten werden.
• Zuvor eine Behandlung mit einer beliebigen T-Zellen-Kostimulation oder einem Immun-Checkpoint erhalten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf zytotoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen-4 (CTLA-4)-Inhibitoren, PD-1-Inhibitoren, PD-L1/2-Inhibitoren oder andere zielgerichtete T-Zellen-Medikamente.
• Die Probanden nehmen an anderen klinischen Studien teil oder das Zeitintervall zwischen dem Beginn der in dieser Studie geplanten Behandlung und dem Ende der Behandlung mit dem Prüfpräparat in der vorherigen klinischen Studie beträgt weniger als 14 Tage.
• Bekannte schwerwiegende Überempfindlichkeitsgeschichte gegenüber einem monoklonalen Antikörper oder den Hilfsstoffen des Prüfprodukts.
• Schwangere oder stillende Frauen.
• Bekannter Missbrauch von Psychopharmaka oder Drogenabhängigkeit in der Vorgeschichte; Probanden, die mit dem Trinken aufgehört haben, dürfen aufgenommen werden.
• Die Probanden haben andere Faktoren, die nach Ermessen der Ermittler zu einem vorzeitigen Abbruch dieser Studie führen können.