Eine Studie zu CC-97540, CD19-gerichteten chimären NEX-T-Antigenrezeptor (CAR)-T-Zellen bei Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom

Einschlusskriterien:

Die Probanden müssen die folgenden Kriterien erfüllen, um in die Studie aufgenommen zu werden:

1. Alter ≥ 18 Jahre zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung.
2. Unterschriebene schriftliche Einverständniserklärung, die vor jedem Studienverfahren eingeholt wurde.
3. Bereit und in der Lage, den Studienbesuchsplan und andere Protokollanforderungen einzuhalten.

4. Rezidiviertes und/oder refraktäres aggressives B-Zell-NHL wie definiert:

   1. Histologisch bestätigtes DLBCL, nicht anders angegeben, hochgradiges B-Zell-Lymphom mit MYC- und BCL2- und/oder BCL6-Umlagerungen mit DLBCL-Histologie (HGBCL), transformiertes DLBCL aus follikulärem (tFL) oder Marginalzonen-Lymphom (tMZL), primäre mediastinale B-Zelle Lymphom (PMBCL) oder FL-Grad 3b (FL3B) (Hinweis: Patienten mit Richter-Transformation (transformiertes DLBCL von CLL) sind nicht förderfähig) UND

   2. Rückfall und/oder refraktäre Erkrankung nach mindestens 2 systemischen Therapielinien, die mindestens ein Anthracyclin und Rituximab (oder einen anderen monoklonalen Anti-CD20-Antikörper) umfassen müssen.

      Hinweis: Therapielinien schließen diejenigen aus, die für früheres indolentes Lymphom gegeben wurden. Es ist nicht erforderlich, dass die Probanden Anthracyclin für ihr DLBCL erhalten haben, wenn sie wegen einer indolenten Erkrankung UND/ODER erhalten wurden

   3. ein rezidivierendes und/oder refraktäres DLBCL ohne ASCT-Behandlung haben. Hinweis: ASCT-Versagen ist entweder definiert als das Versagen, ein objektives Ansprechen (PR oder besser) zu erreichen, oder als Krankheitsprogression nach ASCT (Hinweis: Patienten, die (aufgrund des Alters oder anderer Faktoren) keine Kandidaten für eine ASCT-Behandlung waren, kommen in Frage; der Grund für das Nichterhalten von ASCT muss im elektronischen Fallberichtsformular (eCRF) dokumentiert werden.
5. Positronen-Emissions-Tomographie (PET)-positive Erkrankung gemäss Lugano-Klassifikation (beim Screening oder nach Überbrückungstherapie, je nachdem, was später eintritt).
6. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1.
7. Angemessene Organfunktion wie im Protokoll beschrieben.
8. Angemessener Gefäßzugang für die Leukapherese.
9. Bereit und in der Lage, sich Tumorbiopsien zu unterziehen (bei Patienten mit zugänglicher Krankheit).
10. Stimmen Sie zu, kein Blut, keine Organe, Spermien oder Samen und Eizellen zur Verwendung bei anderen Personen zu spenden, wie im Protokoll beschrieben.
11. Weibliche und männliche Probanden stimmen zu, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden, wie im Protokoll beschrieben.

Ausschlusskriterien:

Das Vorhandensein einer der folgenden Eigenschaften schließt ein Fach von der Einschreibung aus:

1. Unkontrollierte medizinische, psychologische, familiäre, soziologische oder geografische Bedingungen, die nach Einschätzung des Ermittlers keine Einhaltung des Protokolls zulassen; oder mangelnde Bereitschaft oder Unfähigkeit, die im Protokoll geforderten Verfahren zu befolgen.
2. Jeder Zustand, einschließlich des Vorhandenseins von Laboranomalien, der den Probanden einem unannehmbaren Risiko aussetzt, wenn er/sie an der Studie teilnehmen würde.
3. Jeder Zustand, der die Fähigkeit beeinträchtigt, Daten aus der Studie zu interpretieren.
4. Beteiligung des Zentralnervensystems (ZNS) nur durch Malignität (Hinweis: Patienten mit pathologisch bestätigter sekundärer ZNS-Beteiligung sind erlaubt).
5. Vorherige CAR-T-Zell- oder genetisch modifizierte T-Zell-Therapie oder vorherige CD19-gerichtete Therapie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Anti-CD19-mAbs oder bispezifische Antikörper).

6. Behandlung mit folgenden Therapien oder Verfahren innerhalb des angegebenen Zeitraums:

   1. Therapeutische Dosen von Kortikosteroiden (definiert als > 20 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) innerhalb von 14 Tagen vor der Leukapherese-Verabreichung. Physiologischer Ersatz, topische und inhalative Steroide sind erlaubt.
   2. Zytotoxische Chemotherapeutika (z. B. Doxorubicin, Vincristin, Gemcitabin, Oxaliplatin, Carboplatin, Etoposid) innerhalb von 7 Tagen nach Leukapherese, mit Ausnahme von Alkylanzien.
   3. Intrathekale Therapie (z. B. Dexamethason, Methotrexat, Cytosinarabinosid, Cytarabin) innerhalb von 7 Tagen nach Leukapherese.
   4. Orale Chemotherapeutika, einschließlich Lenalidomid und Ibrutinib, sind erlaubt, wenn vor der Leukapherese mindestens 5 Halbwertszeiten verstrichen sind.
   5. Alkylierungsmittel (z. B. Cyclophosphamid, Ifosfamid, Bendamustin) innerhalb von 4 Wochen nach Leukapherese.
   6. Jede experimentelle Therapie innerhalb von 8 Wochen (für Biologika) oder 5 Halbwertszeiten (für kleine Moleküle) vor der Leukapherese
   7. Immunsuppressive Therapien innerhalb von 4 Wochen nach Leukapherese (z. B. Calcineurin-Inhibitoren, Methotrexat oder andere Chemotherapeutika, Mycophenolat, Rapamycin, immunsuppressive Antikörper wie Anti-TNF, Anti-IL6 oder Anti-IL6R)
   8. Monoklonale Antikörper (einschließlich Rituximab, Polatuzumab usw.) innerhalb von 7 Tagen.
   9. Spender-Lymphozyten-Infusionen innerhalb von 6 Wochen nach Leukapherese
   10. Bestrahlung innerhalb von 6 Wochen nach Leukapherese. Die Probanden müssen eine fortschreitende Krankheit in bestrahlten Läsionen haben oder zusätzliche nicht bestrahlte, PET-positive Läsionen haben, um förderfähig zu sein. Die Bestrahlung einer einzelnen Läsion ist, wenn zusätzliche unbestrahlte PET-positive Läsionen vorhanden sind, bis zu 14 Tage vor der Leukapherese zulässig.
   11. Autologe Stammzelltransplantation (SCT) (d. h. Empfang von hämatopoetischen Stammzellen an Tag 0) innerhalb von 3 Monaten nach Leukapherese
   12. Auswaschung der vorherigen Therapie (z. B. Überbrückungstherapie zur Krankheitskontrolle)
7. Aktive Autoimmunerkrankung, die eine immunsuppressive Therapie erfordert.
8. Allogene SCT (d. h. Empfang von hämatopoetischen Stammzellen an Tag 0) innerhalb von 6 Monaten nach Leukapherese oder Vorhandensein anhaltender Symptome oder Behandlung einer chronischen Graft-versus-Host-Erkrankung (GVHD).)
9. Überempfindlichkeit gegen Fludarabin und/oder Cyclophosphamid.

10. Vorgeschichte von Malignomen, außer untersuchtem NHL, es sei denn, das Subjekt war ≥ 2 Jahre frei von der Krankheit, mit Ausnahme der folgenden nicht-invasiven Malignome:

    1. Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut
    2. Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses oder der Brust
    3. Zufälliger histologischer Befund von Prostatakrebs (T1a oder T1b unter Verwendung des klinischen TNM-Klassifizierungssystems (Tumor, Knoten, Metastasen)) oder Prostatakrebs, der kurativ ist
    4. Anderer vollständig resezierter solider Tumor im Stadium 1 mit geringem Rezidivrisiko
11. Aktive Hepatitis B, Hepatitis C oder eine Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) zum Zeitpunkt des Screenings.
12. Unkontrollierte oder aktive systemische Pilz-, Bakterien-, Virus- oder andere Infektion trotz angemessener antiinfektiöser Behandlung zum Zeitpunkt der Leukapherese oder Vorbehandlungsbewertung.
13. Vorgeschichte einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der 6 Monate vor dem Screening: Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV gemäß der Definition der New York Heart Association, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, Angioplastie oder Stenting oder andere klinisch signifikante Herzerkrankungen.
14. Vorgeschichte oder Vorhandensein einer klinisch signifikanten ZNS-Pathologie wie Anfallsleiden, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzungen, Demenz, Parkinson-Krankheit oder Kleinhirnerkrankung. Vorhandensein einer klinisch aktiven Psychose.
15. Vorgeschichte von Blutungen ≥ Grades 2 innerhalb von 30 Tagen nach dem Screening.
16. Schwangere oder stillende (stillende) Frauen.

17. Vorherige SARS-CoV-2-Infektion innerhalb von 10 Tagen bei leichten oder asymptomatischen Infektionen oder 20 Tagen bei schwerer/kritischer Erkrankung vor Leukapherese oder Beginn einer LD-Chemotherapie.

    -Akute Symptome müssen abgeklungen sein und basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes in Absprache mit dem medizinischen Monitor des Sponsors gibt es keine Folgeerscheinungen, die den Probanden einem höheren Risiko für den Erhalt der Studienbehandlung aussetzen würden.

18. Vorherige SARS-CoV-2-Impfung innerhalb von 14 Tagen vor Leukapherese oder Beginn einer LD-Chemotherapie.