Studie von SRF388 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren

Teil A und Teil B Abgekürzte Einschlusskriterien:

• ≥ 18 Jahre alt
• Lokal fortgeschrittener oder metastasierter (Stadium IV) solider Tumor, der während oder nach der Standardtherapie fortgeschritten ist und für den keine verfügbaren Therapien geeignet sind (basierend auf der Beurteilung des Prüfarztes)
• Patienten in Teil B mit fortgeschrittenem oder metastasiertem ccRCC, HCC oder NSCLC müssen mindestens 1 messbare Läsion pro Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) aufweisen. 1.1
• Patienten mit HCC in Teil B müssen mindestens 1 messbare Zielläsion gemäß modifiziertem RECIST (mRECIST) haben
• Patienten mit HCC müssen eine inoperable Erkrankung, Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC1) Stadium B (nicht geeignet für arterielle Transkatheter-Chemoembolisation [TACE]) oder Stadium C haben
• Für Patienten in Teil B mit ccRCC, demonstrierte progressive Erkrankung (PD) während oder nach dem letzten Behandlungsschema. Die Vorgeschichte der Behandlung muss eine Progression während oder nach der Behandlung mit Regimen beinhalten, die einen gegen den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) gerichteten Wirkstoff und einen Immun-Checkpoint-Inhibitor enthalten. Patienten, die keine Fortschritte gemacht haben, aber das gegen VEGF gerichtete Mittel wegen Toxizität oder Unverträglichkeit abgesetzt haben, sind zugelassen.
• Für Patienten in Teil B mit HCC, nachgewiesener PD während oder nach dem letzten Behandlungsschema. Die Vorgeschichte der Behandlung muss eine Progression während oder nach der Behandlung mit einem gegen VEGF gerichteten Wirkstoff beinhalten. Patienten, die keine Fortschritte gemacht haben, aber das gegen VEGF gerichtete Mittel wegen Toxizität oder Unverträglichkeit abgesetzt haben, sind zugelassen.
• Nur für Teil B-Patienten in den Tumorbiopsie-Untergruppen müssen Tumorgewebe haben, das nach Meinung des Ermittlers für eine Tumorbiopsie vor und während der Behandlung zugänglich ist, und bereit sein, sich gemäß Protokoll Biopsien vor und während der Behandlung zu unterziehen
• Serum-Kreatinin-Clearance ≥ 30 ml/min gemäß Cockcroft-Gault-Formel oder Serum-Kreatinin ≤ 2,0 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x ULN (≤ 3 x ULN bei Erhöhung aufgrund des Gilbert-Syndroms und ≤ 2 x ULN bei Patienten mit HCC oder Patienten mit bekannten Lebermetastasen)
• Aspartat-Aminotransferase (AST/SGOT) und Alanin-Aminotransferase/Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase (ALT/SGPT) < 2,5 x ULN (< 5 x ULN bei Lebermetastasen oder bei Patienten mit HCC)
• Für Patienten mit HCC, Child-Pugh Klasse A oder B7 mit einem Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl (≥ 28 g/l)
• Angemessene hämatologische Funktion, definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,0 x 109/l, Hämoglobin ≥ 9,0 g/dl und Thrombozytenzahl ≥ 100 x 109/l. Bei Patienten mit HCC Thrombozytenzahl ≥ 75 x 109/l ohne Transfusion
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1
• Patienten mit NSCLC müssen ein histologisch bestätigtes lokal fortgeschrittenes und/oder metastasiertes NSCLC im Stadium IV haben
• Patienten mit NSCLC müssen während oder nach dem letzten Behandlungsschema eine progressive Erkrankung gezeigt haben

Teil C Abgekürzte Einschlusskriterien:

• ≥ 18 Jahre alt
• Fortgeschrittenes RCC jeglicher Histologie oder fortgeschrittenes HCC, das zuvor mit mindestens einer systemischen Krebstherapie behandelt wurde ODER histologisch oder zytologisch bestätigtes metastasiertes oder inoperables Adenokarzinom oder Plattenepithel-NSCLC
• Patienten mit HCC müssen eine inoperable Erkrankung, Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) Stadium B (nicht geeignet für arterielle Transkatheter-Chemoembolisation) oder Stadium C haben
• Mindestens 1 messbare Läsion gemäß RECIST 1.1
• Patienten mit HCC müssen mindestens 1 messbare Zielläsion gemäß modifiziertem RECIST (mRECIST) haben
• ECOG-Leistungsstatus von 0-1
• ANC ≥1500/µl (1,5 x 109/l)
• Blutplättchen ≥ 100 000/µl (≥ 100 x 109/l)
• Hämoglobin für Teilnehmer mit RCC: ≥9,0 g/dL; für Teilnehmer mit HCC: ≥8,5 g/dL
• Kreatinin ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (GFR kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden) ≤ 1,5 × ULN ODER ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutioneller ULN
• Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN ODER direktes Bilirubin ≤ ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 × ULN
• AST (SGOT) und ALT (SGPT) ≤ 2,5 × ULN (≤ 5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen)
• International normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 × ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Anwendung von Antikoagulanzien liegt
• Für Patienten mit HCC, Child-Pugh Klasse A oder B7 mit einem Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl (≥ 28 g/l)
• Bereitschaft männlicher und weiblicher Patienten, die nicht chirurgisch steril oder postmenopausal sind, medizinisch akzeptable Methoden der Empfängnisverhütung für die Dauer des Zeitraums der Studienmedikation (oder beginnend 14 Tage vor Beginn der Einnahme von Pembrolizumab zur oralen Empfängnisverhütung), einschließlich 75 Tage nach dem letzten, anzuwenden Dosis von SRF388 oder 120 Tage nach der letzten Dosis von Pembrolizumab; männliche Patienten müssen in dieser Zeit auf eine Samenspende verzichten. Sexuell aktive Männer und Frauen, die orale Kontrazeptiva einnehmen, sollten auch eine Barriere-Kontrazeption mit Spermizid verwenden. Azoospermische männliche Patienten und WCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind von der Verhütungspflicht befreit. Weibliche Patientinnen müssen sich jedoch weiterhin einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben.

Teil C Abgekürzte Einschlusskriterien für Patienten mit RCC oder HCC aus Teil A oder Teil B:

• Fortschritt auf SRF388 durch RECIST 1.1
• Keine frühere Toxizität Grad ≥ 3 im Zusammenhang mit SRF388 aufgetreten
• Bereitschaft, sich einer Kern- oder Exzisionsbiopsie vor der Behandlung zu unterziehen, wenn dies nach Ansicht des Ermittlers als sicher erachtet wird und der Tumor zugänglich ist
• Hat keine systemischen Krebstherapien zwischen den SRF388-Dosen erhalten

Teil C Abgekürzte Einschlusskriterien speziell für NSCLC-Patienten:

• Nicht mehr als 3 vorherige systemische Therapielinien für inoperable oder metastasierte Erkrankungen mit vorheriger radiologischer Progression unter oder nach einer platinbasierten Chemotherapie und vorheriger Anti-PD-(L)1-Therapie, ob allein oder in Kombination

Teil A und Teil B Abgekürzte Ausschlusskriterien:

• Zuvor einen Anti-IL-27-Antikörper oder eine gezielte Anti-IL-27-Therapie erhalten haben
• Für Patienten in Teil B mit Nierenzellkarzinom (RCC), nicht-klarzellige RCC-Histologie
• Für Patienten mit HCC, bekanntem fibrolamellärem oder gemischtem hepatozellulärem Cholangiokarzinom
• Vorgeschichte einer allergischen oder anaphylaktischen Reaktion Grad 4 auf eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern oder einen Hilfsstoff in den Studienmedikamenten
• Größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening
• Instabiler oder schwerer unkontrollierter medizinischer Zustand (z. B. instabile Herzfunktion, instabiler Lungenzustand einschließlich Pneumonitis und/oder interstitielle Lungenerkrankung, unkontrollierter Diabetes) oder jede wichtige medizinische Erkrankung oder abnormaler Laborbefund, der nach Einschätzung des Ermittlers das Risiko für die erhöhen würde Patient, der mit seiner Teilnahme an der Studie in Verbindung steht

Teil C Abgekürzte Ausschlusskriterien:

• Ist derzeit an einer Studie mit einem Prüfpräparat beteiligt oder hat daran teilgenommen oder hat ein Prüfgerät innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments verwendet
• Zuvor einen Anti-IL-27-Antikörper oder eine gezielte Anti-IL-27-Therapie erhalten haben (Ausnahme: Patienten, die SRF388 in Teil A oder Teil B erhalten haben)
• Keine vorherige systemische Therapie bei inoperabler oder metastasierter Erkrankung
• Erhaltene > 4 vorherige systemische Therapien für inoperable oder metastasierte Erkrankungen (vorherige PD-(L)1-Inhibitoren sind zulässig, wenn der Patient die Therapie nicht aufgrund einer arzneimittelbedingten Toxizität ≥ Grad 3 abbrach)
• Für Patienten mit HCC, fibrolamellärer Histologie oder gemischtem hepatozellulärem Cholangiokarzinom
• Für Patienten mit HCC, mäßigem oder schwerem Aszites
• Bei Patienten mit HCC, Unfähigkeit, sich einer Krankheitsbewertung mit triphasischer Computertomographie oder Magnetresonanztomographie aufgrund einer Kontrastmittelallergie oder einer anderen Kontraindikation zu unterziehen
• Bei Patienten mit HCC stimmen die Bildgebungsbefunde mit einer Leberbelegung von ≥ 50 % durch HCC-Tumoren überein
• Vorgeschichte einer allergischen oder anaphylaktischen Reaktion Grad 4 auf eine Therapie mit monoklonalen Antikörpern oder einen Hilfsstoff in den Studienmedikamenten
• Operationen, die eine Vollnarkose erforderten, müssen mindestens 2 Wochen vor der ersten Verabreichung des Studienmedikaments abgeschlossen sein
• Vorherige autologe Stammzelltransplantation ≤ 3 Monate vor der ersten Dosis
• Vorherige allogene hämatopoetische Zelltransplantation innerhalb von 6 Monaten nach der ersten Dosis oder mit einer Vorgeschichte oder aktuellen klinischen Graft-versus-Host-Krankheit
• Hatte eine Transplantation von allogenem Gewebe/festem Organ
• Anderer instabiler oder schwerer unkontrollierter medizinischer Zustand (z. B. instabile Herzfunktion, instabiler Lungenzustand, unkontrollierter Diabetes) oder eine schwerwiegende medizinische Erkrankung oder anormale Laborbefunde, die nach Einschätzung des Prüfarztes das mit seiner Teilnahme verbundene Risiko für den Patienten erhöhen würden in der Studie