Experimentelle menschliche Infektion mit Neisseria Gonorrhoeae (LptA-Studie)

Dies ist eine interventionelle, nicht randomisierte, experimentelle Phase-1-Infektionsmodellstudie an gesunden erwachsenen Männern (N = bis zu 25) im Alter zwischen 18 und 35 Jahren bei Studieneinschluss. Die Studie soll die Anforderungen der vorhergesagten Virulenzdeterminanten von N. gonorrhoeae für eine Gonokokkeninfektion in der männlichen Harnröhre durch Infektion mit gentechnisch veränderten Mutanten von N. gonorrhoeae testen. Wir nehmen an, dass wichtige Virulenzdeterminanten, die an der Adhärenz von N. gonorrhoeae und der Resistenz gegen die angeborene Immunität beteiligt sind, für eine Infektion in der männlichen Harnröhre wesentlich sind. Wir sagen voraus, dass Mutationen, die die Expression dieser Virulenzdeterminanten aufheben, die Infektiosität von Gonokokken oder die Fähigkeit, eine Entzündung in einem infizierten Individuum auszulösen, eliminieren oder signifikant reduzieren werden, wodurch potenzielle Impfstoffkandidaten identifiziert werden. Für jede gemäß diesem Protokoll zu untersuchende Mutante werden Anfangsversuche durchgeführt, bei denen die Probanden ein bakterielles Inokulum erhalten, das eine Mischung aus einer äquivalenten Anzahl von zwei isogenen Stämmen enthält, die sich in der Expression eines oder mehrerer Gene unterscheiden. Ein Wettbewerbsvorteil für einen Stamm während einer Harnröhreninfektion zeigt sich durch die Gewinnung dieses Stammes in einem statistisch signifikant höheren Anteil von Isolaten, die von infizierten Subjekten gewonnen wurden, als im Inokulum. Nach Infektionen mit gemischten Inokula wird die Infektiosität der Mutante bei Single-Strain-Infektionen mit der des Wildtyps bei Single-Strain-Infektionen verglichen. Außerdem wird der Anteil der infizierten Probanden verglichen, die Anzeichen oder Symptome einer Urethritis mit Mutanten- und Wildtyp-Inokula entwickeln. Die gemischte FA7527/FA1090-Gruppe (n = bis zu 25) erhält ein bakterielles Inokulum, das eine Mischung aus äquivalenten Zahlen der isogenen Mutanten- und WT-Stämme enthält. Bei Einzelstamminfektionen erhält die Mutanten-FA7527-Gruppe (n = bis zu 8) ein bakterielles Inokulum, das nur den isogenen Mutantenstamm N. gonorrhoeae enthält, und die Wildtyp-FA1090-Gruppe (n = bis zu 8) erhält ein Bakterium Inokulum, das nur den Wildtyp (WT)-Stamm von N. gonorrhoeae enthält. Alle Probanden werden täglich auf Infektionssymptome untersucht und am Ende des stationären Teils der Studie mit Antibiotika behandelt. Die Studiendauer beträgt 1 Jahr und die Dauer für alle Teilnehmer etwa 3 Wochen. Das primäre Ziel der Studie ist der Vergleich der Fähigkeit verschiedener veränderter Mutanten von Neisseria gonorrhoeae, eine klinische Infektion (Anzeichen oder Symptome einer Urethritis wie Beschwerden beim Wasserlassen, Harnröhrenausfluss usw.) in der männlichen Harnröhre zu verursachen. Die sekundären Ziele der Studie sind: (1) Charakterisierung der Immunantworten des Wirts auf Infektionen durch Messung von Zytokinen und anderen Mediatoren in Proben, einschließlich Serum, peripheren Blutlymphozyten und Urin, die von Probanden vor, während und nach einer experimentellen Gonokokkeninfektion gewonnen wurden, und (2) Charakterisierung von Bakterien Genexpression während der experimentellen Infektion.