Ipilimumab mit oder ohne Nivolumab bei rezidiviertem/refraktärem cHL

Einschlusskriterien:

• Die Patienten müssen ein histologisch festgestelltes klassisches Hodgkin-Lymphom mit pathologischer Überprüfung in der teilnehmenden Einrichtung haben.
• Die Teilnehmer müssen eine messbare Krankheit haben, definiert als Lymphknoten- oder Tumormasse ≥ 1,5 cm in mindestens einer Dimension durch CT, PET/CT oder MR. Die Bildgebung darf nicht länger als 6 Wochen vor der Aufnahme in die Studie abgeschlossen worden sein. Eine messbare Erkrankung, die zuvor bestrahlt wurde, ist nur zulässig, wenn seit der Bestrahlung ein Fortschreiten nachweisbar ist.
• Die Patienten müssen nach zwei oder mehr systemischen Behandlungslinien, einschließlich autologer Stammzelltransplantation, falls geeignet, eine Progression aufweisen.
• Fortschreiten der Erkrankung oder Rückfall nach Behandlung mit Nivolumab oder Pembrolizumab. Zwischenbehandlungen zwischen der PD-1-mAb-Therapie und der Studie sind zulässig.
• Die Patienten hatten möglicherweise zuvor eine autologe Stammzelltransplantation und wurden möglicherweise mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CAR-T-Zellen) behandelt.
• Alter ≥18 Jahre.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2 (siehe Anhang A)

• Angemessene hämatologische und Organfunktion wie unten definiert:

  • Absolute Neutrophilenzahl > 1,0 x 109/l, es sei denn, es liegt eine Beteiligung des Knochenmarks durch ein Lymphom vor, in diesem Fall muss die ANC > 0,75 x 109/l sein. Unterstützung durch Wachstumsfaktoren ist zulässig, sofern sie mindestens 5 Tage vor den Einschreibungslaboren eingeht.
  • Blutplättchen > 75 x 109/l, es sei denn, es liegt eine Knochenmarksbeteiligung durch ein Lymphom vor, in diesem Fall müssen die Blutplättchen > 50 x 109/l sein
  • Geschätzte GFR (nach Cockroft-Gault-Gleichung) > 40 ml/min
  • Gesamtbilirubin < 1,5 x ULN
  • AST/ALT < 2,5 X ULN
• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen.
• Bereitschaft zur Bereitstellung einer Tumorprobe vor der Behandlung durch Kernnadel oder chirurgische Exzisionsbiopsie. Eine Archivprobe ist in den folgenden Situationen akzeptabel: Die Probe wurde innerhalb von 90 Tagen nach Beginn der PD-1-Therapie entnommen UND die folgenden Bestimmungen sind erfüllt: 1) Verfügbarkeit eines tumorhaltigen, formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Gewebeblocks, 2) Wenn der tumorhaltige FFPE-Gewebeblock nicht vollständig zur Verfügung gestellt werden kann, sollten Schnitte aus diesem Block bereitgestellt werden, die frisch geschnitten und auf positiv geladenen Objektträgern aus Glas (SuperFrost Plus werden empfohlen) bereitgestellt werden. Vorzugsweise sollten 25 Objektträger bereitgestellt werden; falls nicht möglich, sind mindestens 15 Folien erforderlich. Ausnahmen von diesem Kriterium können mit Zustimmung der Studienleitung gemacht werden.
• Bereitschaft zur Anwendung von Verhütungsmitteln während und nach der Studienbehandlung. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) werden angewiesen, die Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 5 Monaten nach der letzten Nivolumab-Dosis und 6 Monate nach der letzten Ipilimumab-Dosis einzuhalten. Männer, die Nivolumab erhalten und die mit WOCBP sexuell aktiv sind, werden angewiesen, sich für einen Zeitraum von 7 Monaten nach der letzten Nivolumab-Dosis und 6 Monate nach der letzten Ipilimumab-Dosis an die Empfängnisverhütung zu halten.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die derzeit Krebstherapien erhalten oder Krebstherapien innerhalb von 28 Tagen nach Beginn des Studienmedikaments (einschließlich Chemotherapie, Strahlentherapie, Antikörper-basierte Therapie usw.) oder 56 Tage für Radioimmuntherapie erhalten haben. Steroide zur Symptomlinderung sind erlaubt, müssen jedoch zum Zeitpunkt der Einleitung der Protokolltherapie entweder abgesetzt oder mit stabilen Dosen von < 10 mg Prednison (oder dem Äquivalent) täglich verabreicht werden.
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfpräparate oder haben Prüfpräparate innerhalb von 4 Wochen (oder 3 Halbwertszeiten, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) nach Beginn der Behandlung erhalten.
• Vorgeschichte schwerer allergischer oder anaphylaktischer Reaktionen auf die Therapie mit monoklonalen Antikörpern, es sei denn, sie werden nach Rücksprache mit einem Allergologen für eine erneute Behandlung mit Desensibilisierung als geeignet erachtet.
• Patienten, die sich zuvor einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen haben
• Patienten mit einer Vorgeschichte oder aktiven Autoimmunerkrankung (außer kontrolliertem Asthma, Hashimoto-Thyreoiditis, atopischer Dermatitis oder Vitiligo) oder Patienten, die systemische Kortikosteroide in einer Dosis von 10 mg Prednison-Äquivalent täglich benötigen. Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte, die niemals Kortikosteroide benötigten und keine Anzeichen einer Krankheitsaktivität aufweisen und bei denen das Risiko einer Reaktivierung als nicht schwerwiegend eingeschätzt wird, können nach Rücksprache mit dem gesamten Studienleiter aufgenommen werden. Ausgenommen hiervon sind Patienten mit einer Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa und Morbus Crohn). Diese Patienten werden ausgeschlossen, unabhängig davon, ob ihre Krankheit aktiv oder inaktiv ist.
• Patienten, bei denen während der Behandlung mit einem PD-1-mAb immunvermittelte unerwünschte Ereignisse (irAEs) Grad 4 auftraten.
• Patienten mit aktiver Pneumonitis oder Colitis oder Patienten mit Zirrhose.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Studienmedikation eine größere Operation oder eine signifikante traumatische Verletzung hatten, Patienten, die sich nicht von den Nebenwirkungen einer größeren Operation erholt haben (definiert als Vollnarkose erforderlich).
• Patienten mit bekannter HIV-Infektion oder Hepatitis B- oder C-Infektion. Ein HIV-Test ist optional. Ein Test auf Hepatitis B und C ist obligatorisch. Patienten mit Hepatitis-B-Core-Ab-Positivität, aber negativem Oberflächenantigen und negativer Viruslast können aufgenommen werden, wenn sie mit einem prophylaktischen Mittel (z. B. Entecavir) behandelt werden können; Patienten mit Hepatitis-C-Seropositivität und negativer Viruslast können ebenfalls aufgenommen werden.
• Patienten mit einer nicht kontrollierten systemischen Pilz-, Bakterien-, Virus- oder anderen Infektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion und ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika oder anderer Behandlung).
• Vorgeschichte einer anderen bösartigen Erkrankung (mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs oder In-situ-Zervix- oder Brustkrebs), es sei denn, die Krankheit war mindestens 2 Jahre lang frei. Patienten mit Prostatakrebs sind zugelassen, wenn der PSA-Wert unter 1 liegt.
• Die Patienten sollten innerhalb einer Woche nach Studieneintritt oder während des Studienzeitraums keine Immunisierung mit attenuiertem Lebendimpfstoff erhalten haben.
• Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Therapien.
• Patienten mit schweren und/oder unkontrollierten Erkrankungen oder anderen Erkrankungen, die ihre Teilnahme an der Studie beeinträchtigen könnten.
• Patienten mit einem der folgenden Symptome, die derzeit oder in den letzten 6 Monaten aufgetreten sind, werden ausgeschlossen: Myokardinfarkt, angeborenes Long-QT-Syndrom, Torsade de Pointes, linker vorderer Hemiblock, instabile Angina pectoris, koronare/periphere Arterien-Bypass-Transplantation oder zerebrovaskulärer Unfall.
• Andere unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.