Cetuximab con o sin Brivanib en el tratamiento de pacientes con tumores K-Ras de tipo salvaje y cáncer colorrectal metastásico

CARACTERÍSTICAS DE LA ENFERMEDAD:

• Cáncer colorrectal primario confirmado histológicamente

  • Enfermedad metástica
• Se debe confirmar que el tumor es de tipo salvaje K-Ras (es decir, no se encontró ninguna mutación K-Ras) por medio de un análisis de mutación realizado en muestras representativas de tejido tumoral de diagnóstico por un laboratorio de referencia central (las muestras tumorales de archivo son aceptables para la mutación K-Ras análisis)

• Debe haber recibido un inhibidor de timidilato sintasa previo (p. ej., fluorouracilo, capecitabina, raltitrexed o tegafur-uracilo) para enfermedad adyuvante y/o metastásica

  • El inhibidor de la timidilato sintasa se puede haber administrado en combinación con oxaliplatino o clorhidrato de irinotecán.

• Debe cumplir con uno de los siguientes criterios:

  • Recibió y fracasó* un régimen que contiene clorhidrato de irinotecán (es decir, agente único o en combinación) para el tratamiento de la enfermedad metastásica
  • Recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de una terapia adyuvante que contiene clorhidrato de irinotecán
  • Tiene inadecuación documentada** para un régimen que contiene clorhidrato de irinotecán NOTA: *El fracaso se define como la progresión de la enfermedad o la intolerancia al régimen que contiene irinotecán, donde la intolerancia se define como la interrupción debido a cualquiera de los siguientes: reacción alérgica grave o recuperación de la toxicidad que impide el retratamiento NOTA: **La falta de idoneidad documentada para el irinotecán incluye hipersensibilidad conocida al irinotecán, glucuronidación anormal de la bilirrubina, síndrome de Gilbert, irradiación pélvica/abdominal previa o ancianos con condiciones comórbidas

• Debe cumplir con uno de los siguientes:

  • Recibió y fracasó* un régimen que contiene oxaliplatino (es decir, agente único o en combinación) para el tratamiento de la enfermedad metastásica
  • Recaída dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de una terapia adyuvante que contiene oxaliplatino
  • Tiene inadecuación documentada** para un régimen que contiene oxaliplatino NOTA: *El fracaso se define como la progresión de la enfermedad o la intolerancia al régimen que contiene oxaliplatino, donde la intolerancia se define como la interrupción debido a cualquiera de los siguientes: reacción alérgica grave, reacción alérgica grave persistente neurotoxicidad o retraso en la recuperación de la toxicidad que impide el retratamiento

NOTA: **La falta de idoneidad documentada para el oxaliplatino incluye hipersensibilidad conocida al oxaliplatino u otros compuestos de platino, insuficiencia renal preexistente o neuropatía neurosensorial de grado 2 o mayor

• Enfermedad medible o evaluable
• El paciente debe dar su consentimiento para la provisión de, y los investigadores deben confirmar el acceso y aceptar enviar a solicitud del NCIC CTG Central Tumor Bank, un bloque de parafina fijado con formalina representativo de tejido tumoral.
• El paciente debe dar su consentimiento para la provisión de una muestra de sangre.

• Sin metástasis del SNC sintomáticas

  • Los pacientes con signos o síntomas que sugieran metástasis cerebrales no son elegibles a menos que se descarten metástasis cerebrales mediante tomografías computarizadas o resonancias magnéticas.

CARACTERÍSTICAS DEL PACIENTE:

Criterios de inclusión:

• Estado funcional ECOG 0-2
• Recuento absoluto de granulocitos ≥ 1,5 x 10^9/L
• Recuento de plaquetas ≥ 75 x 10^9/L
• Hemoglobina ≥ 80 g/L
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) (2,0 veces el LSN con metástasis hepáticas documentadas)
• ALT y AST ≤ 2,5 veces el LSN (5,0 veces el LSN con metástasis hepática documentada)
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN o aclaramiento de creatinina > 50 ml/min
• Magnesio > 0,5 mmol/L (1,2 mg/dL)
• FEVI > 45 % por ECHO o MUGA
• Sin proteinuria ≥ 2+ en tira reactiva o ≥ 1 g en orina de 24 horas
• No embarazada ni amamantando
• prueba de embarazo negativa
• Los pacientes fértiles deben usar métodos anticonceptivos efectivos antes, durante y durante las 12 semanas posteriores a la finalización del tratamiento del estudio.
• Capaz (es decir, suficientemente fluido) y dispuesto a completar los cuestionarios de calidad de vida (EORTC QLQ-C30 y Skindex-16) y servicios de salud (HUI3) en inglés o francés

Criterio de exclusión:

• Antecedentes de otras neoplasias malignas, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer de cuello uterino in situ tratado de forma curativa u otros tumores sólidos tratados de forma curativa sin evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años
• Cualquier condición de enfermedad activa que haría que el tratamiento del protocolo fuera peligroso o afectara la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo.
• Cualquier condición (por ejemplo, psicológica, geográfica, etc.) que no permita el cumplimiento del protocolo

• Enfermedad cardiovascular no controlada o significativa, incluyendo cualquiera de las siguientes:

  • Infarto de miocardio dentro de los 12 meses
  • Angina no controlada dentro de los 6 meses
  • Insuficiencia cardíaca congestiva clínicamente significativa
  • Accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio u otro evento isquémico dentro de los 12 meses
  • Disfunción grave de la válvula cardíaca
• Hipertensión no controlada (elevación constante de la PA sistólica > 150 y PA diastólica > 100 mmHg)

• Antecedente de evento tromboembólico en los últimos 6 meses a pesar de ser tratado con anticoagulación

  • Los pacientes son elegibles si han experimentado un evento tromboembólico más de 6 meses antes y han iniciado y están estables con anticoagulación o si han iniciado previamente y están estables con anticoagulación para la prevención de eventos tromboembólicos.
• Enfermedad pulmonar restrictiva grave o hallazgos pulmonares radiológicos de "enfermedad pulmonar intersticial" en la radiografía de tórax de referencia que, en opinión del investigador, representa una patología importante
• Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan
• Antecedentes de alergia a brivanib (alaninato o clase de fármaco relacionado)
• Incapaz de tragar tabletas

TERAPIA PREVIA CONCURRENTE:

• Ver Características de la enfermedad
• Adecuadamente recuperado de una cirugía reciente, quimioterapia y/o radioterapia
• Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde la cirugía mayor, la quimioterapia previa, el tratamiento previo con un agente en investigación o la radioterapia previa.
• Sin cetuximab previo u otra terapia* con objetivos en la vía EGFR (p. ej., clorhidrato de erlotinib, clorhidrato de gefitinib, panitumumab)
• Puede haber recibido un único régimen anterior que se dirige a la vía VEGFR (p. ej., bevacizumab, vatalanib, AZD2171, tosilato de sorafenib, malato de sunitinib u otros)
• Sin tratamiento previo con anticuerpos monoclonales murinos (p. ej., edrecolomab)
• Ninguna otra quimioterapia concurrente
• No hay otras terapias simultáneas dirigidas a la vía EGFR (p. ej., erlotinib, gefitinib, panitumumab u otras) u otras terapias dirigidas a la vía VEGFR (p. ej., bevacizumab, vatalanib, AZD2171, tosilato de sorafenib, malato de sunitinib u otras)
• Terapias antihipertensivas concurrentes permitidas
• Se permite aspirina concurrente
• Ningún otro agente experimental no citotóxico concurrente