Brivanib alaninato en el tratamiento de pacientes con cáncer de cuello uterino persistente o recurrente

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener carcinoma de células escamosas persistente o recurrente, carcinoma adenoescamoso, adenocarcinoma o carcinoma de células no escamosas del cuello uterino con progresión documentada de la enfermedad (enfermedad no susceptible de tratamiento curativo); Se requiere confirmación histológica del tumor primario original a través del informe de patología.
• Todos los pacientes deben tener una enfermedad medible, definida por los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST 1.1); la enfermedad medible se define como al menos una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión (diámetro más largo a registrar); cada lesión debe ser >= 10 mm cuando se mida mediante tomografía computarizada (TC), resonancia magnética nuclear (RMN) o medición con calibre mediante examen clínico; o >= 20 mm medido por radiografía de tórax; los ganglios linfáticos deben tener >= 15 mm en el eje corto cuando se miden por TC o RM

• El paciente debe tener al menos un ?objetivo ¿lesión? para ser utilizado para evaluar la respuesta en este protocolo como se define en RECIST 1.1

  • Los tumores dentro de un campo previamente irradiado se designarán como ?no objetivo? lesiones a menos que se documente la progresión o se obtenga una biopsia para confirmar la persistencia al menos 90 días después de completar la radioterapia

• Los pacientes no deben ser elegibles para un protocolo de Gynecologic Oncology Group (GOG) de mayor prioridad, si existe uno

  • En general, esto se referiría a cualquier protocolo de fase III de GOG activo o protocolo de tumores raros para la misma población de pacientes.

• Los pacientes que han recibido un régimen anterior deben tener un estado funcional GOG de 0, 1 o 2

  • Los pacientes que han recibido dos regímenes anteriores deben tener un estado funcional GOG de 0 o 1

• Recuperación de los efectos de una cirugía, radioterapia o quimioterapia recientes

  • Los pacientes no deben tener una infección activa que requiera antibióticos (con la excepción de una infección del tracto urinario [ITU] no complicada)
  • Cualquier terapia hormonal dirigida al tumor maligno debe suspenderse al menos una semana antes del registro.
  • Cualquier otra terapia previa dirigida al tumor maligno, incluida la quimioterapia y los agentes inmunológicos, debe suspenderse al menos tres semanas antes del registro.
  • Cualquier radioterapia previa debe completarse al menos 4 semanas antes del registro
  • Deben haber transcurrido al menos 4 semanas desde el momento de cualquier procedimiento quirúrgico mayor
• Los pacientes deben haber tenido un régimen quimioterapéutico sistémico previo para el manejo del carcinoma de cuello uterino avanzado, metastásico o recurrente; la quimioterapia administrada junto con la radiación primaria (p. ej., cisplatino semanal) no se cuenta como un régimen de quimioterapia sistémica para el tratamiento de la enfermedad avanzada, metastásica o recurrente; la quimioterapia adyuvante administrada después de completar la radioterapia (o la quimioterapia y la radioterapia concurrentes) no se cuenta como un régimen de quimioterapia sistémica para el tratamiento de la enfermedad avanzada, metastásica o recurrente (p. ej., paclitaxel y carboplatino hasta por 4 ciclos)
• Los pacientes pueden recibir, pero no están obligados a recibir, un régimen citotóxico adicional para el tratamiento de la enfermedad recurrente o persistente.

• Los pacientes NO deben haber recibido ningún agente no citotóxico (biológico o dirigido) como parte de su tratamiento primario o para el manejo de la enfermedad recurrente o persistente.

  • Los agentes no citotóxicos (biológicos o dirigidos) incluyen (entre otros) anticuerpos monoclonales, citocinas e inhibidores de molécula pequeña de la transducción de señales.
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) mayor o igual a 1500/mcl
• Plaquetas mayor o igual a 100.000/mcl
• Hemoglobina >= 9 g/dl
• Creatinina inferior o igual a 1,5 x límite superior institucional de la normalidad (LSN)

• El análisis de orina debe evaluarse al inicio y la proteinuria debe ser menor o igual a 2+ por tira reactiva

  • Si la tira reactiva de orina es > 2+, se puede realizar un nivel de proteína de 24 horas, según lo indique clínicamente el investigador.

    • El nivel de proteínas de 24 horas debe ser inferior o igual a 3,5 g/24 horas
• Bilirrubina menor o igual a 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) menor o igual a 3 x LSN
• Fosfatasa alcalina menor o igual a 2,5 x LSN
• Albúmina mayor o igual a 2,5 g/dl
• Neuropatía (sensorial y motora) menor o igual a grado 1
• tiempo de protrombina (PT) tal que la razón internacional normalizada (INR) es =< 1,5 x LSN; los pacientes tratados con warfarina terapéutica están excluidos del ensayo, se permite la anticoagulación con heparina de bajo peso molecular
• Los pacientes deben haber firmado un consentimiento informado aprobado y una autorización que permita la divulgación de información de salud personal.
• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa realizada 48 horas antes del ingreso al estudio y practicar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante al menos 3 meses después de recibir el tratamiento final de brivanib.

• Todos los pacientes deben tener un electrocardiograma de referencia completo antes de ingresar al estudio

  • Se debe repetir el electrocardiograma (ECG) inicial si se encuentra que el intervalo QT corregido (QTc) es > 450 mseg; QTc NO debe ser > 450 mseg en ambos ECG realizados durante la misma visita

Criterio de exclusión:

• Pacientes que hayan recibido tratamiento previo con brivanib o tratamiento antivascular, anti-PDGFR (receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas) o anti-FGFR (receptor del factor de crecimiento de fibroblastos)
• Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas invasivas, con la excepción de cáncer de piel no melanoma y otras neoplasias malignas específicas, se excluyen si existe evidencia de que la otra neoplasia maligna estuvo presente en los últimos tres años; los pacientes también están excluidos si su tratamiento previo contra el cáncer contraindica esta terapia de protocolo

• Quedan excluidas las pacientes que hayan recibido radioterapia previa en cualquier porción de la cavidad abdominal o de la pelvis, DISTINTAS DE para el tratamiento del cáncer de cuello uterino en los últimos tres años.

  • Se permite la radiación previa para el cáncer localizado de mama, cabeza y cuello o piel, siempre que se haya completado más de tres años antes del registro y el paciente permanezca libre de enfermedad metastásica o recurrente.

• Se excluyen las pacientes que hayan recibido quimioterapia previa por cualquier tumor abdominal o pélvico DISTINTO del tratamiento del cáncer de cuello uterino en los últimos tres años.

  • Los pacientes pueden haber recibido quimioterapia adyuvante previa para el cáncer de mama localizado, siempre que se haya completado más de tres años antes del registro y que el paciente permanezca libre de enfermedad metastásica o recurrente.
• Pacientes que requieren terapia antiplaquetaria crónica (aspirina > 300 mg/día o clopidogrel mayor o igual a 75 mg/día)
• Pacientes con hemorragia gastrointestinal o cualquier otra hemorragia/evento hemorrágico >= grado 3 de los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos (CTCAE) del Instituto Nacional del Cáncer (NCI) dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio
• Pacientes con antecedentes de mala cicatrización de heridas, úlceras que no cicatrizan o fracturas óseas en los últimos 3 meses

• Pacientes con enfermedades cardiovasculares significativas o no controladas, incluidas cualquiera de las siguientes:

  • Infarto de miocardio dentro de los 12 meses
  • Angina no controlada dentro de los 12 meses
  • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III-IV de la New York Heart Association (NYHA)

  • Hipertensión no controlada a pesar del tratamiento antihipertensivo

    • La presión arterial (PA) debe ser inferior o igual a 140/90 en la selección
    • Los sujetos con antecedentes de hipertensión que están recibiendo tratamiento con bloqueadores de los canales de calcio que son inhibidores del polipéptido 4 (CYP3A4) de la familia 3, subfamilia A del citocromo P450 deben cambiar a un medicamento antihipertensivo alternativo antes de ingresar al estudio.
  • Antecedentes de accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio (AIT) u otro evento isquémico del sistema nervioso central (SNC)
  • Arritmias cardíacas que requieren tratamiento antiarrítmico distinto de betabloqueantes o digoxina
  • Los pacientes deben tener una prueba de fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) antes de la terapia y tener una fracción de eyección> = límite inferior normal institucional (LLN)
  • Pacientes con cardiopatía valvular >= grado 2
• Pacientes con un trastorno médico grave no controlado o una infección activa que afectaría la capacidad del sujeto para recibir la terapia del protocolo o cuyo control podría verse comprometido por las complicaciones de esta terapia.
• Anomalía tiroidea preexistente con función tiroidea que no se puede mantener en el rango normal con medicamentos
• Pacientes con hiponatremia (sodio < 130 mEq/L)
• Pacientes con virus de inmunodeficiencia humana (VIH) activo/conocido, hepatitis B o hepatitis C; Los sujetos seropositivos que reciben terapia antirretroviral combinada no son elegibles
• Pacientes con metástasis cerebrales conocidas
• Pacientes que están embarazadas o amamantando
• Pacientes con incapacidad para tragar comprimidos o síndrome de malabsorción no tratado
• Pacientes con potasio sérico inicial < 3,5 mmol/L (se puede administrar suplementos de potasio para restaurar el potasio sérico por encima de este nivel antes del estudio de ingreso)

• Se excluyen los pacientes con anticoagulación terapéutica con warfarina.

  • Se permitirá el ingreso de pacientes reconvertidos a anticoagulación con heparina de bajo peso molecular siempre que el paciente PT es tal que INR es =< 1.5 x ULN