Un estudio para evaluar el perfil de seguridad, tolerabilidad y eficacia de rivoceranib con paclitaxel en cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica avanzado

Criterios de inclusión

1. Participantes con cáncer gástrico o de la unión gastroesofágica no resecable o metastásico localmente avanzado documentado refractario o recidivante después de la quimioterapia de primera línea que contiene platino y fluoropirimidina (con o sin trastuzumab) con indicación de terapia con paclitaxel y un agente antiangiogénico. Si la progresión de la enfermedad ocurre durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de cualquier quimioterapia adyuvante, esta terapia se considera una quimioterapia de primera línea para la elegibilidad del participante.
2. Participantes que hayan proporcionado tejido tumoral antes del inicio de la terapia de primera línea y hayan proporcionado o puedan proporcionar tejido tumoral antes de la selección en este estudio. Esto será opcional para los participantes de la Fase I. El tejido tumoral no debe haber sido irradiado.
3. Participantes que tienen al menos 1 lesión medible según lo definido por RECIST v1.1. Esto será opcional para los participantes de la Fase I.

4. Función adecuada de la médula ósea, renal y hepática evidenciada por:

   1. Hematológicos: Recuento absoluto de neutrófilos de ≥1500/milímetro cúbico (mm^3), recuento de plaquetas de ≥100 000/mm^3 y hemoglobina de ≥9,0 gramos (g)/decilitro (dL). No se permite la transfusión de plaquetas o glóbulos rojos para cumplir con los criterios de inclusión dentro de las 2 semanas posteriores a la selección.
   2. Función renal adecuada, definida como el cumplimiento de cualquiera de los siguientes criterios:

   i. Suero de creatinina

   iii. Además, la proteína urinaria debe ser

   c) Hepático: Bilirrubina sérica

5. Pruebas de coagulación sanguínea: tiempo de protrombina y razón internacional normalizada ≤1,5 ​​× LSN.
6. Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) 0 o 1.
7. Esperanza de vida estimada de al menos 12 semanas.
8. Capacidad para tragar el fármaco del estudio sin masticar, romper, triturar, abrir o alterar de otro modo la formulación del producto. Si se producen vómitos, no se repondrá la dosis. Los antieméticos deben utilizarse en dosis eficaces.
9. Ninguna enfermedad gastrointestinal importante (p. ej., enfermedad diarreica crónica) o cirugía intestinal que pueda poner en peligro la absorción del fármaco.

Criterio de exclusión

1. Uso previo de taxano (paclitaxel o docetaxel) o cualquier contraindicación para la terapia con paclitaxel.
2. Tratamiento previo con rivoceranib o cualquier otra terapia sistémica con un inhibidor de la vía del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF).
3. Hipersensibilidad conocida a rivoceranib o cualquier componente de su formulación o antecedentes de eventos adversos graves, incluida la hipertensión no controlada u otros efectos comunes de la clase de fármacos antiangiogénicos durante la exposición previa a inhibidores vasculares.
4. Cualquier toxicidad no resuelta Grado > 1 (excepto alopecia) de la terapia anticancerígena previa (incluida la radioterapia).

5. Tiene antecedentes de otra neoplasia maligna dentro de los 2 años anteriores a la selección. Los participantes con lo siguiente son elegibles para este estudio si, en opinión del investigador, no representan un riesgo significativo para la esperanza de vida:

   1. Tumores vesicales considerados superficiales como los no invasivos (T1a) y el carcinoma in situ (Tis).
   2. Carcinoma cervical in situ tratado curativamente.
   3. Cáncer papilar de tiroides con tratamiento previo.
   4. Carcinoma de la piel sin rasgos melanomatosos.
   5. Cáncer de próstata que ha sido tratado médica o quirúrgicamente y que no es probable que reaparezca en 2 años.
6. Metástasis cerebral conocida u otra metástasis del sistema nervioso central que sea sintomática o no tratada. Las metástasis que hayan sido tratadas mediante resección completa y/o radioterapia que demuestren estabilidad o mejoría no son un criterio de exclusión siempre que estén estables según lo demostrado por tomografía computarizada al menos 4 semanas antes de la selección sin evidencia de edema cerebral. Se permiten participantes con dosis estables de corticosteroides o anticonvulsivos.
7. Ha recibido terapia anticancerígena previa dentro de las 3 semanas anteriores al Día 1 del Ciclo 1. Los remedios herbales tradicionales con propiedades antiinfecciosas, inmunoestimulantes o anticancerígenas no están permitidos en la selección durante todo el período de participación en el estudio.
8. Uso actual o reciente (dentro de los 10 días del Día 1 del Ciclo 1) de dosis completas de anticoagulantes orales o parenterales u otros agentes trombolíticos con fines terapéuticos (a diferencia de los profilácticos), heridas clínicamente graves que no cicatrizan o fracturas óseas con cicatrización incompleta. Se permite una dosis máxima de 325 miligramos (mg)/día de aspirina.
9. Participantes que tuvieron paracentesis terapéutica de ascitis (>1 litro [L]) dentro de los 2 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio o que, en opinión del investigador, probablemente necesitarán paracentesis terapéutica de ascitis (>1L) dentro de los 2 meses del ciclo 1 Día 1.
10. Tratamiento concomitante con inhibidores o inductores potentes de CYP3A4, CYP2C9 y CYP2C19.
11. Infecciones bacterianas activas (incluyendo tuberculosis y sífilis) que requieren terapia antibiótica sistémica.
12. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana.
13. Infección activa por hepatitis B o C o infección crónica por hepatitis B o C que requiere tratamiento con terapia antiviral o terapia antiviral profiláctica; a menos que se haya documentado evidencia de supresión viral y el participante permanecerá con la terapia antiviral adecuada durante todo el estudio.
14. Deterioro de la función hepática en estadios B y C de Child-Pugh.
15. Mujeres embarazadas o lactantes. Los participantes que no estén dispuestos a cumplir con los requisitos de control de la natalidad no serán elegibles.
16. Antecedentes de hipertensión no controlada (presión arterial ≥140/90 mmHg y cambio de medicación antihipertensiva en los 7 días previos a la selección) que no está bien controlada con medicación y cuyo riesgo puede ser precipitado por una terapia con inhibidores de VEGF. Antecedentes de crisis hipertensiva y encefalopatía hipertensiva.
17. Participantes que tienen antecedentes conocidos de insuficiencia cardíaca congestiva sintomática (New York Heart Association III a IV), arritmia cardíaca sintomática o mal controlada, bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo bifascicular o cualquier anomalía clínicamente significativa del segmento ST y/u onda T, Intervalo QT corregido por Fredericia (QTcF) > 450 ms para hombres o QTcF > 470 milisegundos (ms) para mujeres antes de la selección.
18. Antecedentes de diátesis hemorrágica o hemorragia clínicamente significativa en los 14 días anteriores al día 1 del ciclo 1. Esto incluye antecedentes de hemorragia gastrointestinal, ulceraciones por estrés gástrico o enfermedad de úlcera péptica en los últimos 3 meses antes del Día 1 del Ciclo 1 que, en opinión del investigador, puede poner al participante en riesgo de sufrir efectos secundarios de los productos antiangiogénicos.
19. Historial de trombosis clínicamente significativa (trastorno hemorrágico o de la coagulación) en los últimos 3 meses antes del Día 1 del Ciclo 1 que, en opinión del investigador, puede poner al participante en riesgo de sufrir efectos secundarios por los productos antiangiogénicos.
20. Antecedentes de otras enfermedades cardiovasculares significativas o enfermedades vasculares en los últimos 6 meses antes de la selección (p. ej., infarto de miocardio o angina de pecho inestable, accidente cerebrovascular o accidente isquémico transitorio, o enfermedades vasculares periféricas significativas) que, en opinión del investigador, puedan representar un riesgo al participante en terapia con inhibidores de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR).
21. Antecedentes de glomerulonefritis clínicamente significativa, nefritis tubulointersticial comprobada por biopsia, nefropatía por cristales u otras insuficiencias renales.
22. Condiciones psicológicas, familiares, sociológicas o geográficas, incluido el abuso de drogas o alcohol, que no permitan cumplir con la participación en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio.