Un estudio de fase 2 para evaluar la seguridad y eficacia de LOU064 en pacientes con síndrome de Sjögren de moderado a grave (LOUiSSe)

Comparador de placebos: Placebo

Grupo placebo

Droga: Placebo

El placebo se administró por vía oral en forma de dos cápsulas de gelatina dura. Los pacientes en el grupo de dosis de placebo tomaron 2 cápsulas de placebo por la mañana y 2 cápsulas de placebo por la noche.

Experimental: Remibrutinib 100 mg dos veces al día

Remibrutinib 100 mg dos veces al día (bid)

Droga: Remibrutinib

Remibrutinib 100 mg se administró por vía oral en forma de dos cápsulas de gelatina dura de 50 mg. Los pacientes en el grupo de dosis de 100 mg bid de remibrutinib tomaron 2 cápsulas de medicamento activo por la mañana y 2 cápsulas de medicamento activo por la noche. Los pacientes del grupo de dosis de remibrutinib de 100 mg una vez al día tomaron 2 cápsulas del medicamento activo por la mañana y 2 cápsulas del placebo por la noche.

Otros nombres:

• LOU064

Experimental: Remibrutinib 100 mg una vez al día

Remibrutinib 100 mg una vez al día (qd)

Droga: Remibrutinib

Remibrutinib 100 mg se administró por vía oral en forma de dos cápsulas de gelatina dura de 50 mg. Los pacientes en el grupo de dosis de 100 mg bid de remibrutinib tomaron 2 cápsulas de medicamento activo por la mañana y 2 cápsulas de medicamento activo por la noche. Los pacientes del grupo de dosis de remibrutinib de 100 mg una vez al día tomaron 2 cápsulas del medicamento activo por la mañana y 2 cápsulas del placebo por la noche.

Otros nombres:

• LOU064

Droga: Placebo

El placebo se administró por vía oral en forma de dos cápsulas de gelatina dura. Los pacientes en el grupo de dosis de placebo tomaron 2 cápsulas de placebo por la mañana y 2 cápsulas de placebo por la noche.

Cambio desde el inicio en la puntuación total del índice de actividad de la enfermedad del síndrome de Sjögren (ESSDAI) de EULAR en la semana 24

ESSDAI es una medida de resultado de enfermedad validada para el síndrome de Sjögren. El instrumento contiene 12 dominios específicos de órganos que contribuyen a la actividad de la enfermedad: constitucional, linfadenopatía, glandular, articular, cutánea, pulmonar, renal, muscular, sistema nervioso periférico, sistema nervioso central, hematológico y biológico. Para cada dominio, las características de la actividad de la enfermedad se puntuaron según su gravedad. Estas puntuaciones se sumaron en los 12 dominios de forma ponderada para proporcionar la puntuación total. La puntuación total de ESSDAI varía de 0 a 123 y los valores más altos indican una mayor actividad de la enfermedad. Un cambio negativo desde la línea de base indica una mejora.

El valor inicial se define como la última evaluación realizada antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Se ajustó un modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas (MMRM) a los cambios desde el inicio en ESSDAI para todos los puntos de tiempo posteriores al inicio hasta la semana 24. Los valores estimados del modelo se presentan en esta tabla.

Cambio desde el inicio en la puntuación total de ESSDAI a lo largo del tiempo

ESSDAI es una medida de resultado de enfermedad validada para el síndrome de Sjögren. El instrumento contiene 12 dominios específicos de órganos que contribuyen a la actividad de la enfermedad: constitucional, linfadenopatía, glandular, articular, cutánea, pulmonar, renal, muscular, sistema nervioso periférico, sistema nervioso central, hematológico y biológico. Para cada dominio, las características de la actividad de la enfermedad se puntuaron según su gravedad. Estas puntuaciones se sumaron en los 12 dominios de forma ponderada para proporcionar la puntuación total. La puntuación total de ESSDAI varía de 0 a 123 y los valores más altos indican una mayor actividad de la enfermedad. Un cambio negativo desde la línea de base indica una mejora.

El valor inicial se define como la última evaluación realizada antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Se ajustó un modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas (MMRM) a los cambios desde el inicio en ESSDAI para todos los puntos de tiempo posteriores al inicio hasta la semana 24. Los valores estimados del modelo se presentan en esta tabla.

Cambio desde el inicio en la puntuación total del índice informado por el paciente del síndrome de Sjögren de EULAR (ESSPRI) a lo largo del tiempo

ESSPRI es una medida de resultado de enfermedad establecida para el síndrome de Sjögren. Consta de tres dominios de sequedad, dolor y fatiga. El paciente puede evaluar la gravedad de los síntomas que experimenta en una única escala numérica del 0 al 10 para cada uno de los tres dominios. La puntuación ESSPRI se define como la media de las puntuaciones de las tres escalas: (sequedad + dolor + fatiga) /3. La puntuación total de ESSPRI varía de 0 a 10 y los valores más altos indican más síntomas de la enfermedad. Un cambio negativo desde la línea de base indica una mejora.

El valor inicial se define como la última evaluación realizada antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Se ajustó un modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas (MMRM) a los cambios desde el inicio en ESSPRI para todos los puntos de tiempo posteriores al inicio hasta la semana 24. Los valores estimados del modelo se presentan en esta tabla.

Cambio desde el inicio en la puntuación total de la escala de fatiga de la evaluación funcional de la terapia de enfermedades crónicas (FACIT-F) a lo largo del tiempo

FACIT-F v4 es una herramienta breve de 13 elementos y fácil de administrar que mide el nivel de fatiga de una persona durante sus actividades diarias habituales durante la última semana. El nivel de fatiga se midió en una escala Likert de 5 puntos (0 = nada, 1 = un poco, 2 = algo, 3 = bastante, 4 = mucho). La puntuación total de FACIT-F varía de 0 a 52; los valores más altos indican una mayor calidad de vida (menos fatiga). Un cambio positivo desde el inicio es un resultado favorable.

El valor inicial se define como la última evaluación realizada antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Se ajustó un modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas (MMRM) a los cambios desde el inicio en FACIT-F para todos los puntos de tiempo posteriores al inicio hasta la semana 24. Los valores estimados del modelo se presentan en esta tabla.

Cambio desde el valor inicial en EuroQual 5 Dimensiones (EQ-5D) Puntuación VAS a lo largo del tiempo

EQ-5D es un instrumento estandarizado que mide la calidad de vida relacionada con la salud. El EQ-5D consta de un sistema descriptivo y una escala analógica visual (EVA). El EQ-5D VAS registra la salud autoevaluada del paciente en una escala analógica visual vertical en la que 0 representa el "peor estado de salud imaginable" y 100 "el mejor estado de salud imaginable". Estado de salud'. Un cambio positivo desde el inicio es un resultado favorable.

El valor inicial se define como la última evaluación realizada antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Se ajustó un modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas (MMRM) a los cambios desde el inicio en la puntuación EQ-5D VAS para todos los puntos de tiempo posteriores al inicio hasta la semana 24. Los valores estimados del modelo se presentan en esta tabla.

Cambio desde el inicio en la puntuación de la escala de evaluación global del médico (PhGA) a lo largo del tiempo

El investigador utilizó la escala de evaluación global del médico para calificar la actividad de la enfermedad de su paciente mediante una escala analógica visual (EVA) de 100 mm que va desde "sin actividad de la enfermedad" (0) hasta "actividad máxima de la enfermedad" (100). Un cambio negativo desde la línea de base indica una mejora.

El valor inicial se define como la última evaluación realizada antes de la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio.

Se ajustó un modelo de efectos mixtos para mediciones repetidas (MMRM) a los cambios desde el inicio en la puntuación PhGA para todos los puntos de tiempo posteriores al inicio hasta la semana 24. Los valores estimados del modelo se presentan en esta tabla.

Número de participantes con eventos adversos emergentes del tratamiento (TEAE) y TEAE graves

Número de participantes con TEAE y TEAE graves, incluidos los cambios desde el inicio en los signos vitales, electrocardiogramas y resultados de laboratorio que califican y notifican como TEAE. Los TEAE se definen como eventos adversos que comenzaron después de la primera dosis de los medicamentos del estudio o eventos adversos presentes antes del inicio del tratamiento doble ciego pero que aumentaron en gravedad.

El número de participantes en cada categoría se informa en la tabla.

Concentración sanguínea máxima observada (Cmax) de remibrutinib en la semana 4

Remibrutinib se determinó en sangre total mediante un método validado de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) con un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 1,0 ng/mL. Los parámetros farmacocinéticos (PK) se calcularon en función de las concentraciones sanguíneas de remibrutinib utilizando los tiempos de muestreo reales registrados y métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin (versión 8 o superior). Las concentraciones por debajo del LLOQ se trataron como cero. Cmax se define como la concentración sanguínea máxima (pico) observada después de una dosis.

Concentración sanguínea máxima observada (Cmax) de remibrutinib en la semana 24

Remibrutinib se determinó en sangre total mediante un método validado de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) con un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 1,0 ng/mL. Los parámetros farmacocinéticos (PK) se calcularon en función de las concentraciones sanguíneas de remibrutinib utilizando los tiempos de muestreo reales registrados y métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin (versión 8 o superior). Las concentraciones por debajo del LLOQ se trataron como cero. Cmax se define como la concentración sanguínea máxima (pico) observada después de una dosis.

Tiempo para alcanzar la concentración sanguínea máxima observada (Tmax) de remibrutinib en la semana 4

El remibrutinib se determinó en sangre completa mediante un método LC-MS/MS validado con un LLOQ de 1,0 ng/mL. Los parámetros farmacocinéticos (PK) se calcularon en función de las concentraciones sanguíneas de remibrutinib utilizando los tiempos de muestreo reales registrados y métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin (versión 8 o superior). Las concentraciones por debajo del LLOQ se trataron como cero. Tmax se define como el tiempo para alcanzar la concentración sanguínea máxima (pico) después de una dosis.

Tiempo para alcanzar la concentración sanguínea máxima observada (Tmax) de remibrutinib en la semana 24

El remibrutinib se determinó en sangre completa mediante un método LC-MS/MS validado con un LLOQ de 1,0 ng/mL. Los parámetros farmacocinéticos (PK) se calcularon en función de las concentraciones sanguíneas de remibrutinib utilizando los tiempos de muestreo reales registrados y métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin (versión 8 o superior). Las concentraciones por debajo del LLOQ se trataron como cero. Tmax se define como el tiempo para alcanzar la concentración sanguínea máxima (pico) después de una dosis.

Área bajo la curva de concentración en sangre-tiempo dentro de un intervalo de dosificación (Tau) en estado estacionario (AUCtau) de remibrutinib en la semana 4

Remibrutinib se determinó en sangre total mediante un método validado de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) con un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 1,0 ng/mL. Los parámetros farmacocinéticos (PK) se calcularon en función de las concentraciones sanguíneas de remibrutinib utilizando los tiempos de muestreo reales registrados y métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin (versión 8 o superior). Las concentraciones por debajo del LLOQ se trataron como cero. AUCtau se define como el área bajo la curva de concentración en sangre-tiempo calculada/extrapolada al final de un intervalo de dosificación (tau) en estado estacionario. Tau fue de 24 horas para el grupo de dosificación qd y de 12 horas para el grupo de dosificación bid. Para el cálculo de AUCtau, las concentraciones previas a la dosis en la Semana 4 y la Semana 24 se duplicaron como concentraciones de 24 horas y 12 horas para los grupos qd y bid, respectivamente. Se utilizó el método trapezoidal lineal para el cálculo de AUCtau.

Área bajo la curva de concentración en sangre-tiempo dentro de un intervalo de dosificación (Tau) en estado estacionario (AUCtau) de remibrutinib en la semana 24

Remibrutinib se determinó en sangre total mediante un método validado de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) con un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 1,0 ng/mL. Los parámetros farmacocinéticos (PK) se calcularon en función de las concentraciones sanguíneas de remibrutinib utilizando los tiempos de muestreo reales registrados y métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin (versión 8 o superior). Las concentraciones por debajo del LLOQ se trataron como cero. AUCtau se define como el área bajo la curva de concentración en sangre-tiempo calculada/extrapolada al final de un intervalo de dosificación (tau) en estado estacionario. Tau fue de 24 horas para el grupo de dosificación qd y de 12 horas para el grupo de dosificación bid. Para el cálculo de AUCtau, las concentraciones previas a la dosis en la Semana 4 y la Semana 24 se duplicaron como concentraciones de 24 horas y 12 horas para los grupos qd y bid, respectivamente. Se utilizó el método trapezoidal lineal para el cálculo de AUCtau.

Área bajo la curva de concentración en sangre-tiempo desde el tiempo cero hasta 4 horas después de la dosis (AUC0-4h) de remibrutinib en la semana 4

Remibrutinib se determinó en sangre total mediante un método validado de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) con un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 1,0 ng/mL. Los parámetros farmacocinéticos (PK) se calcularon en función de las concentraciones sanguíneas de remibrutinib utilizando los tiempos de muestreo reales registrados y métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin (versión 8 o superior). Las concentraciones por debajo del LLOQ se trataron como cero. AUC0-4h se define como el área bajo la curva de tiempo-concentración en sangre desde el tiempo cero hasta 4 horas después de la dosis, que fue el último tiempo de muestreo. Se utilizó el método trapezoidal lineal para el cálculo de AUC0-4h.

Área bajo la curva de concentración en sangre-tiempo desde el tiempo cero hasta 4 horas después de la dosis (AUC0-4h) de remibrutinib en la semana 24

Remibrutinib se determinó en sangre total mediante un método validado de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) con un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 1,0 ng/mL. Los parámetros farmacocinéticos (PK) se calcularon en función de las concentraciones sanguíneas de remibrutinib utilizando los tiempos de muestreo reales registrados y métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin (versión 8 o superior). Las concentraciones por debajo del LLOQ se trataron como cero. AUC0-4h se define como el área bajo la curva de tiempo-concentración en sangre desde el tiempo cero hasta 4 horas después de la dosis, que fue el último tiempo de muestreo. Se utilizó el método trapezoidal lineal para el cálculo de AUC0-4h.

Vida media de eliminación (T1/2) de remibrutinib en la semana 4

Remibrutinib se determinó en sangre total mediante un método validado de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) con un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 1,0 ng/mL. Los parámetros farmacocinéticos (PK) se calcularon en función de las concentraciones sanguíneas de remibrutinib utilizando los tiempos de muestreo reales registrados y métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin (versión 8 o superior). Las concentraciones por debajo del LLOQ se trataron como cero. T1/2 se define como el tiempo que tarda la concentración en sangre, así como la cantidad de fármaco en el cuerpo, en reducirse a la mitad.

Vida media de eliminación (T1/2) de remibrutinib en la semana 24

Remibrutinib se determinó en sangre total mediante un método validado de cromatografía líquida-espectrometría de masas en tándem (LC-MS/MS) con un límite inferior de cuantificación (LLOQ) de 1,0 ng/mL. Los parámetros farmacocinéticos (PK) se calcularon en función de las concentraciones sanguíneas de remibrutinib utilizando los tiempos de muestreo reales registrados y métodos no compartimentales con Phoenix WinNonlin (versión 8 o superior). Las concentraciones por debajo del LLOQ se trataron como cero. T1/2 se define como el tiempo que tarda la concentración en sangre, así como la cantidad de fármaco en el cuerpo, en reducirse a la mitad.