Étude ouverte séquentielle de phase III pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du sorafenib suivi du pazopanib versus le pazopanib suivi du sorafenib dans le traitement du carcinome à cellules rénales avancé/métastatique (SWITCH-II)

Critère d'intégration:

1. Patients atteints de RCC métastatique / avancé (toutes histologies), qui ne sont pas adaptés à la thérapie par cytokines et pour lesquels le médicament à l'étude constitue un traitement de première intention. Pour l'inadéquation des cytokines, au moins un des critères suivants doit être rempli* :

   • 66 à 88 ans
   • Histologie à cellules non claires RCC
   • Risque intermédiaire selon le score MSKCC
   • ECOG ≥ 1 et > 1 métastase organique + < 24 mois entre le diagnostic et l'établissement de l'indication pour l'interleukine-2-thérapie
   • ECOG ≥ 1 et "incapable d'exercer une activité normale ou de faire un travail actif" (indice de Karnofsky 70 %)
   • Créatinine ≥ 1x LSN et < 2x LSN
   • Bilirubine totale ≥ 1x LSN et < 1,5x LSN
   • Maladie auto-immune actuelle
   • Patients qui pourraient avoir besoin de stéroïdes
   • Hypersensibilité aux cytokines
   • Maladie organique sévère, n'interférant pas avec les autres critères d'inclusion/d'exclusion de l'étude Switch-2
   • Métastases cérébrales non symptomatiques
   • Maladie pulmonaire grave (par ex. HAP, BPCO) avec Pa O2 < 60 mmHg au repos
2. Âge ≥ 18 et ≤ 85 ans
3. Indice de Karnofsky ≥ 70 % (voir annexe 15.1)
4. Score pronostique MSKCC (2004), bas ou intermédiaire (voir annexe 15.2)
5. Espérance de vie d'au moins 12 semaines
6. Sujets présentant au moins une lésion mesurable unidimensionnelle (pour RECIST 1.1). Les lésions doivent être mesurées par scanner/IRM

7. Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins telles qu'évaluées par les exigences de laboratoire suivantes à effectuer dans les 7 jours précédant le début du traitement :

   • hémoglobine > 9,0 g/dl
   • nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 1 500 µl
   • Numération plaquettaire ≥ 100 000 / µl
   • bilirubine totale < 1,5x la limite supérieure de la normale (Remarque : les sujets atteints du syndrome de Gilbert sont éligibles si leur bilirubine totale est < 3,0 X LSN et la bilirubine directe ≤ 35 %).
   • ALAT et ASAT < 2,5x la limite supérieure de la normale (Remarque : les élévations concomitantes de la bilirubine et de l'ASAT/ALAT au-dessus de 1,0x la limite supérieure de la normale ne sont pas autorisées).
   • Phosphatase alcaline < 4x limite supérieure de la normale
   • PT-INR/aPTT < 1,2 x la limite supérieure de la normale (les patients traités par anticoagulation thérapeutique avec un agent tel que la coumadine ou l'héparine seront autorisés à participer à condition que leur INR soit stable et dans la plage recommandée pour le niveau d'anticoagulation souhaité et aucune preuve antérieure d'anomalie sous-jacente de ces paramètres n'existe).
   • Créatinine sérique < 2x limite supérieure de la normale
8. Consentement éclairé écrit

Critère d'exclusion:

1. Antécédents de maladie cardiaque : insuffisance cardiaque congestive > classe NYHA 2 ou avec FEVG à l'inclusion échocardiographie < 50 % (l'échocardiographie est facultative) ; CAD actif (IM plus de 6 mois avant l'entrée à l'étude est autorisé); arythmies cardiaques nécessitant un traitement anti-arythmique (les bêta-bloquants ou la digoxine sont autorisés)
2. Hypertension non contrôlée (définie comme une pression artérielle ≥ 150 mmHg systolique et/ou ≥ 90 mmHg diastolique sous médication).
3. Antécédents d'infection par le VIH ou d'hépatite chronique B ou C
4. 4. Infections actives cliniquement graves (> grade 2 NCI-CTC version 4.03)
5. Tumeurs cérébrales ou méningées métastatiques symptomatiques (sauf si le patient est > 6 mois après le traitement définitif, a une étude d'imagerie négative dans les 4 semaines suivant l'entrée dans l'étude et est cliniquement stable par rapport à la tumeur au moment de l'entrée dans l'étude)
6. Patients souffrant de troubles épileptiques nécessitant des médicaments (tels que des stéroïdes ou des antiépileptiques)
7. Patients présentant des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique
8. Histoire de l'allogreffe d'organe
9. Chirurgie majeure dans les 4 semaines suivant le début de l'étude
10. Greffe autologue de moelle osseuse ou sauvetage de cellules souches dans les 4 mois précédant le début de l'étude.
11. Toute affection importante qui augmente le risque de saignement, y compris, mais sans s'y limiter, l'ulcère peptique actif, la maladie inflammatoire de l'intestin, les lésions métastatiques intraluminales ou endobronchiques connues et/ou les lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires avec risque de saignement, la présence d'une plaie qui ne cicatrise pas ou traumatisme dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament expérimental
12. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire (AIT), embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois admissible)
13. Intervalle QT corrigé (QTc) > 480 ms
14. Hypothyroïdie non traitée
15. Patients sous dialyse rénale
16. Cancer antérieur ou concomitant distinct du site primitif ou de l'histologie du cancer évalué dans cette étude SAUF carcinome cervical in situ, carcinome basocellulaire traité, tumeurs superficielles de la vessie [Ta, Tis et T1] ou tout cancer traité de manière curative > 3 ans avant étudier l'entrée
17. Patientes enceintes ou allaitantes. Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse négatif effectué dans les 7 jours suivant le début du traitement. Les hommes et les femmes inscrits à cet essai doivent utiliser des mesures de contrôle des naissances barrières adéquates (avec un indice de Pearl < 1) au cours de l'essai et 3 mois après la fin de l'essai.
18. Toxicomanie, conditions médicales, psychologiques ou sociales pouvant interférer avec la participation du patient à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude
19. Toute condition instable ou susceptible de compromettre la sécurité du patient et sa conformité à l'étude
20. Patients incapables d'avaler des médicaments oraux
21. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant affecter l'absorption du produit expérimental
22. Allergie connue au Votrient ou au Nexavar (c'est-à-dire à la substance active ou à l'un des constituants)
23. Exposition antérieure aux médicaments à l'étude.
24. Traitement médicamenteux expérimental dans les 4 semaines suivant l'entrée à l'étude.
25. Utilisation de modificateurs de la réponse biologique, tels que le G-CSF et d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, dans les 3 semaines suivant l'entrée à l'étude
26. Radiothérapie dans les 3 semaines suivant le début du médicament à l'étude et radiothérapie planifiée pendant l'étude
27. Médicament concomitant : toute condition à la discrétion de l'investigateur qui empêche le respect des restrictions de traitement concomitant décrites ci-dessous.