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Greffe de moelle osseuse avec abatacept pour les maladies non malignes

20 décembre 2019 mis à jour par: John Horan, Emory University

Abatacept pour la suppression immunitaire post-transplantation chez les enfants et les adolescents recevant des greffes allogéniques de cellules souches hématopoïétiques pour des maladies non malignes

Il s'agit d'une étude de phase I à un seul bras visant à évaluer la tolérabilité de l'abatacept lorsqu'il est associé à la cyclosporine et au mycophénolate mofétil en tant que prophylaxie de la maladie du greffon contre l'hôte chez les enfants subissant une greffe de cellules souches hématopoïétiques non apparentées pour des maladies graves non malignes ainsi que pour évaluer les effets immunologiques de l'abatacept. Les participants seront suivis pendant 2 ans.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

La greffe allogénique de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) représente le seul remède viable pour les enfants qui souffrent d'une grande variété de maladies rares et graves non malignes, telles que l'anémie de Fanconi, le syndrome de Hurler et la lymphohistiocytose hémophagocytaire. Un obstacle majeur au succès de la HSCT est la morbidité et la mortalité dues à la maladie du greffon contre l'hôte (GVHD), entraînées par les cellules T du donneur reconnaissant et réagissant contre des antigènes hôtes disparates. Cet essai est mené comme une étape vers la vérification de l'hypothèse à long terme selon laquelle l'abatacept, agent de blocage de la costimulation, peut être ajouté à un schéma prophylactique standard de GVHD post-transplantation, la cyclosporine et le mycophénolate mofétil, pour améliorer la survie sans maladie après des cellules souches hématopoïétiques non apparentées transplantation (HSCT) utilisant un conditionnement à intensité réduite pour les enfants atteints de maladies non malignes (NMD). Cette étude aura les objectifs spécifiques suivants :

Objectif spécifique #1 : Mener un projet pilote multicentrique évaluant la tolérance de l'abatacept (n=10). Les patients recevront quatre doses (10 mg/kg IV aux jours -1, +5, +14 et +28), un schéma bien toléré par les adolescents et les adultes atteints d'hémopathies malignes lors d'un projet pilote précédent. L'abatacept sera associé à la ciclosporine et au mycophénolate mofétil.

Objectif spécifique #2 : Examiner les effets immunologiques de l'abatacept dans ce contexte.

Trois régimes de conditionnement à intensité réduite qui se sont révélés efficaces pour obtenir une prise de greffe soutenue chez les patients atteints de maladies non malignes sont disponibles, selon la maladie du patient :

  • Les patients atteints d'anémie de Fanconi recevront de la fludarabine, du cyclophosphamide à faible dose et de la globuline anti-thymocyte.
  • Les patients atteints d'anémie aplasique sévère recevront une irradiation corporelle totale à faible dose, de la fludarabine, du cyclophosphamide et de la globuline anti-thymocyte.
  • Les patients atteints d'autres NMD recevront soit le régime d'irradiation corporelle totale à faible dose, soit un régime d'alemtuzumab, de fludarabine, de thiotépa et de melphalan.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

10

Phase

  • La phase 1

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Georgia
      • Atlanta, Georgia, États-Unis, 30322
        • Children's Healthcare of Atlanta

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

Pas plus vieux que 21 ans (Enfant, Adulte)

Accepte les volontaires sains

Non

Sexes éligibles pour l'étude

Tout

La description

Critère d'intégration:

  • Doit être âgé de 0 à 21 ans au moment de l'admission pour la greffe.

  • Doit avoir l'une des maladies suivantes :

    1. Thrombasthénie de Glanzmann
    2. Syndrome de Wiskott-Aldrich ou autre déficit immunitaire combiné
    3. Maladie granulomateuse chronique
    4. Neutropénie congénitale sévère (avec résistance au facteur de stimulation des colonies de granulocytes (GCSF) ou besoin chronique de doses de GCSF ≥ 10 mcg/kg)
    5. Déficit d'adhérence leucocytaire
    6. Syndrome de Shwachman-Diamond
    7. Anémie Diamond-Blackfan ((dépendante de la transfusion, y compris échec des stéroïdes ou incapacité à sevrer les stéroïdes)
    8. Thalassémie majeure
    9. Anémie de Fanconi
    10. Lymphohistiocytose hémophagocytaire (héréditaire ou acquise réfractaire au traitement ou avec des épisodes récurrents d'hyperinflammation)
    11. Dyskératose-congénitale
    12. Syndrome de Hurler
    13. Syndrome de Chediak-Higashi
    14. Anémie aplasique sévère acquise (immunitaire, non héréditaire, non congénitale)
    15. La drépanocytose (SCD) (Hgb SS ou S-Beta 0 thalassémie) sera éligible entre 3 et 9,99 ans et avec une maladie grave.
    16. Autres syndromes d'insuffisance médullaire héréditaire ou congénitale compliqués d'anémie aplasique sévère
    17. Autres troubles héréditaires ou congénitaux des globules rouges nécessitant une transfusion mensuelle chronique.
    18. Troubles plaquettaires congénitaux nécessitant des transfusions fréquentes de plaquettes (le patient doit avoir reçu au moins 10 transfusions au cours des 3 dernières années).
    19. Autres troubles héréditaires ou congénitaux des granulocytes ayant entraîné au moins trois hospitalisations au cours des trois dernières années pour infection.
  • Doit avoir un donneur adulte non apparenté (moelle ou PBSC) qui correspond au moins à 7/8 (A, B, C, DRB1 ; la non-concordance peut être au niveau de l'allèle ou de l'antigène) ou une unité de sang de cordon non apparentée qui est appariée à au moins sept des huit loci (niveau d'antigène A, B et C - niveau d'allèle DRB1) et fournit une dose minimale de cellules nucléées totales (TNC) avant la cryoconservation de 7,5 x 107 TNC/kg de poids du receveur. Les mésappariements au locus DRB1 peuvent être au niveau de l'antigène ou de l'allèle.

Critère d'exclusion:

  • L'antigène leucocytaire humain (HLA) correspond à un donneur apparenté.
  • Déficit immunitaire combiné sévère.
  • Pontage (porte à porte) fibrose ou cirrhose du foie.
  • Pulmonaire : capacité de diffusion du poumon pour le monoxyde de carbone (DLCO) (corrigée pour l'hémoglobine), le volume expiratoire maximal (FEV1) ou la capacité vitale forcée (FVC) < 40 % de la valeur prévue. Chez l'enfant incapable d'effectuer des tests de la fonction pulmonaire, un besoin chronique d'oxygène supplémentaire servira de critère d'exclusion.
  • Dysfonctionnement rénal sévère défini par un débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé < 60 ml/min/1,73 m2.
  • Dysfonction cardiaque sévère définie par une fraction de raccourcissement < 25 %.
  • Déficience neurologique autre que l'hémiplégie, définie comme un quotient intellectuel (QI) complet inférieur ou égal à 70, quadriplégie ou paraplégie, incapacité à se déplacer ou toute déficience entraînant une baisse du score de performance de Lansky à < 70 %.
  • AVC clinique dans les 6 mois suivant la greffe prévue.
  • Score de performance fonctionnelle de Karnofsky ou Lansky < 50 %
  • infection par le VIH.
  • Infection virale, bactérienne, fongique ou protozoaire non contrôlée au moment de l'inscription à l'étude.
  • Patient présentant une toxicité chronique non précisée suffisamment grave pour nuire à la capacité du patient à tolérer une greffe de moelle osseuse.
  • Patient ou tuteur(s) du patient incapable de comprendre la nature et les risques inhérents au processus de greffe de sang et de moelle osseuse.
  • Antécédents de non-conformité suffisamment graves selon l'estimation de l'équipe soignante pour empêcher le patient de subir une greffe de donneur non apparenté.
  • La patiente est enceinte ou allaitante
  • Les tests d'anticorps HLA des patients démontrent un anticorps dirigé contre une molécule HLA disparate.

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Soins de soutien
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Abatacept
4 doses d'abatacept 10 mg/kg/dose seront administrées aux jours -1, +5, +14 et +28.
Médicament: Abatacept
Tous les patients recevront 4 doses d'abatacept en plus de la prophylaxie standard de la GVHD par cyclosporine et mycophénolate mofétil.
Autres noms:
  • Orencia

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Tolérance de l'abatacept
Délai: 1 an après la greffe

Le critère d'évaluation principal de cet essai sera la tolérance, définie en termes de succès dans l'administration de toutes les doses prescrites d'abatacept.

L'abatacept sera considéré comme mal toléré si l'une des conditions suivantes est remplie :

  • Plus d'une dose est retenue.
  • Décès dû à une infection qui survient dans les 30 jours suivant l'administration de la dernière dose prescrite d'abatacept, mais qui n'est pas précédée d'un traitement immunosuppresseur systémique pour la GVHD
  • Trouble lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD) qui survient dans les 100 jours suivant la réception de la dernière dose prescrite, mais qui n'est pas précédé d'un traitement immunosuppresseur systémique pour la GVHD.

Si moins de 4 patients (sur au moins 18 patients évaluables) tolèrent mal l'abatacept, l'abatacept sera considéré comme tolérable. S'il y a moins de 18 patients évaluables, si 3 des 10 premiers patients traités tolèrent mal l'abatacept, l'abatacept sera considéré comme tolérable.
1 an après la greffe

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Proportion de participants présentant une toxicité liée au régime (RRT)
Délai: Jour 42 post-transplantation
La toxicité liée au régime est notée selon l'échelle de Bearman. La RRT majeure, définie comme le grade 4 (causant la mort) dans tout système organique ou le grade 3 pour les affections pulmonaire, cardiaque, rénale, muqueuse buccale, neurologique ou hépatique, sera enregistrée.
Jour 42 post-transplantation
Jours jusqu'à la récupération des neutrophiles
Délai: 1 an après la greffe
La récupération des neutrophiles est définie comme le premier des 3 jours consécutifs suivant le nadir où le nombre absolu de neutrophiles est d'au moins 500/µl.
1 an après la greffe
Jours jusqu'à la récupération des plaquettes
Délai: 1 an après la greffe
La récupération plaquettaire est définie comme le premier jour où le nombre de plaquettes est d'au moins 20 000/µl sans transfusion au cours des 7 jours précédents.
1 an après la greffe
Nombre de participants sans greffe
Délai: 1 an après la greffe
La non-prise de greffe est définie comme l'absence de récupération des neutrophiles (définie comme un nombre absolu de neutrophiles (ANC) > 0,5 *109/L pendant trois jours consécutifs) à 28 jours après la greffe ou la récupération des neutrophiles avec absence de chimérisme myéloïde du donneur.
1 an après la greffe
Nombre de participants avec échec de greffe secondaire
Délai: 1 an après la greffe
L'échec secondaire du greffon est défini par la prise de greffe initiale mais le développement ultérieur d'un ANC <0,5*109/L pendant quatorze jours consécutifs.
1 an après la greffe
Nombre de participants avec perte de greffe
Délai: 1 an après la greffe
La perte de greffe est définie par la prise de greffe initiale (évaluée par la récupération des neutrophiles et le chimérisme du donneur) avec la perte subséquente du chimérisme myéloïde du donneur (indépendamment du développement ou non d'une neutropénie persistante).
1 an après la greffe
Nombre de participants souffrant de virémie à cytomégalovirus (CMV)
Délai: Jusqu'au jour 180
La virémie à cytomégalovirus (CMV) est définie comme un antigène sanguin positif ou un test de réaction en chaîne par polymérase (PCR).
Jusqu'au jour 180
Nombre de participants souffrant d'une maladie invasive à CMV
Délai: 1 an après la greffe
La maladie invasive à CMV est définie conformément au manuel de procédures du réseau d'essais cliniques de greffe de sang et de moelle osseuse.
1 an après la greffe
Nombre de participants souffrant d'un trouble lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD)
Délai: 1 an après la greffe
Le syndrome lymphoprolifératif post-transplantation (PTLD) est défini conformément au manuel de procédures du réseau d'essais cliniques sur la greffe de sang et de moelle osseuse et à la classification des tumeurs des tissus hématopoïétiques et lymphoïdes de l'Organisation mondiale de la santé.
1 an après la greffe
Nombre de participants souffrant d'autres infections
Délai: 1 an après la greffe
Les infections autres que la virémie à CMV, la maladie invasive à CMV et le PTLD sont définies conformément au Manuel des procédures du Réseau d'essais cliniques de greffe de sang et de moelle osseuse.
1 an après la greffe
Nombre de participants ayant subi une reconstitution immunitaire
Délai: 1 an après la greffe
La reconstitution immunitaire est évaluée par le nombre de cellules T du groupe de différenciation 4 (CD4+) au jour 100 et par la réaccumulation de cellules tueuses naturelles (NK), de cellules B, de cellules T totales et de cellules T du groupe de différenciation 8 (CD8+) comme évalué par cytométrie en flux multicolore.
1 an après la greffe
Nombre de participants souffrant de maladie aiguë du greffon contre l'hôte (GVHD)
Délai: Jusqu'à 1 an après la greffe
L'apparition précoce (avant le jour 100) et l'apparition tardive (après le jour 100) de la GVHD aiguë est évaluée selon le manuel de procédures du réseau d'essais cliniques sur la greffe de sang et de moelle osseuse en utilisant les critères consensuels des NIH.
Jusqu'à 1 an après la greffe
Nombre de participants souffrant de GVHD chronique
Délai: 2 ans après la greffe
La GVHD chronique, y compris le syndrome de chevauchement, est évaluée selon le manuel des procédures du réseau d'essais cliniques de greffe de sang et de moelle osseuse en utilisant les critères consensuels des NIH.
2 ans après la greffe
Taux de survie sans suppression immunitaire
Délai: 1 an après la greffe
Survie des participants sans agents immunosuppresseurs.
1 an après la greffe
Taux de survie sans suppression immunitaire et sans maladie
Délai: 1 an après la greffe
Survie sans maladie du participant sans agents immunosuppresseurs.
1 an après la greffe
Taux de survie sans maladie
Délai: 1 an après la greffe
La survie sans maladie est définie comme la survie sans récidive de la maladie sous-jacente.
1 an après la greffe
Taux de survie global
Délai: 1 an après la greffe
La survie globale est définie comme la survie avec ou sans rechute de la maladie sous-jacente
1 an après la greffe

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Emory University

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: John T Horan, MD, Children's Healthcare of Atlanta/Emory University

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 janvier 2014

Achèvement primaire (Réel)

19 septembre 2019

Achèvement de l'étude (Réel)

19 septembre 2019

Dates d'inscription aux études

Première soumission

24 juillet 2013

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

6 août 2013

Première publication (Estimation)

7 août 2013

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

26 décembre 2019

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

20 décembre 2019

Dernière vérification

1 décembre 2019

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • IRB00069836

Informations sur les médicaments et les dispositifs, documents d'étude

Étudie un produit pharmaceutique réglementé par la FDA américaine

Oui

Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine

Non

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

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