Studio della dose crescente di HU6 in volontari sani

POPOLAZIONE TARGET:

INCLUSIONE:

I soggetti devono soddisfare tutti i seguenti criteri di inclusione per essere idonei:

1. Maschio o femmina di età compresa tra 18 e 45 anni inclusi, al momento del consenso informato.

   1. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono essere non in allattamento, non in stato di gravidanza, come confermato da un test di gravidanza sulle urine negativo allo screening e al ricovero presso l'Unità di ricerca clinica, e utilizzare e accettare di continuare a utilizzare un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane prima alla prima somministrazione del farmaco in studio fino a 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
   2. I soggetti di sesso femminile in età non fertile devono essere chirurgicamente sterili (ad es. isterectomia, legatura bilaterale delle tube, ovariectomia) o in post-menopausa (nessuna mestruazione da > 1 anno con ormone follicolo-stimolante > 40 U/L allo screening)
   3. I soggetti di sesso femminile in età fertile non devono donare ovuli durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.
   4. I soggetti di sesso maschile che non hanno subito una vasectomia e/o i soggetti che hanno subito una vasectomia ma non hanno avuto 2 test postoperatori negativi per lo sperma devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile dal momento della prima dose del farmaco oggetto dello studio fino a 30 giorni dopo la ultima dose del farmaco oggetto dello studio e di non donare sperma durante lo studio e per almeno 30 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

2. Sano secondo il giudizio dello sperimentatore come documentato da anamnesi, esame fisico, valutazione dei segni vitali, ECG a 12 derivazioni, valutazioni cliniche di laboratorio e osservazioni generali.

   1. Durante lo screening, le anomalie o le deviazioni al di fuori degli intervalli normali per qualsiasi valutazione clinica considerata clinicamente significativa dallo sperimentatore (test di laboratorio, ECG, segni vitali) possono essere ripetute una volta a discrezione dello/degli sperimentatore/i e i risultati che continuano a essere al di fuori degli intervalli normali deve essere giudicato dallo sperimentatore non essere clinicamente significativo e accettabile per la partecipazione allo studio.
   2. Al momento del ricovero presso l'Unità di Ricerca Clinica, i valori di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST), bilirubina totale e tiroide devono rientrare nei limiti superiori del range di normalità. Sono ammessi soggetti con aumento isolato della bilirubina e presunta sindrome di Gilbert. Tutti gli altri risultati dei test di laboratorio che sono al di fuori dell'intervallo di riferimento al momento dell'ammissione alla CRU e giudicati dallo sperimentatore non clinicamente significativi possono essere opzionalmente ripetuti. I risultati che continuano a essere al di fuori dell'intervallo di riferimento devono essere giudicati dallo sperimentatore non essere clinicamente significativi e accettabili per la partecipazione allo studio.
   3. Il soggetto deve dimostrare un eutiroidismo clinico valutato da un profilo tiroideo che utilizza il test TSH e T4 libero allo screening.

3. Indice di massa corporea compreso tra 18,0 e 30,0 kg/m2, con un peso corporeo minimo di 45 kg per le femmine e 50 kg per i maschi, inclusi. Ulteriori criteri di inclusione per la coorte a dose singola con indice di massa corporea elevato:

   UN. Indice di massa corporea > 30,0 kg/m2, circonferenza vita > 41"

4. Comprende le procedure e i requisiti dello studio e fornisce il consenso informato scritto e l'autorizzazione per la divulgazione di informazioni sanitarie protette.
5. Disponibilità e capacità di rispettare i requisiti del protocollo di studio.

ESCLUSIONE:

I soggetti che presentano una delle seguenti condizioni non si qualificheranno per l'ingresso nello studio:

1. - Storia clinicamente significativa attuale o passata di malattie cardiovascolari, cerebrovascolari, polmonari, gastrointestinali, ematologiche, renali, epatiche, immunologiche, metaboliche, urologiche, neurologiche, dermatologiche, psichiatriche o altre malattie importanti, come determinato dallo sperimentatore. Storia di cancro (eccetto il cancro della pelle non melanoma trattato) o storia di uso di chemioterapia nei 5 anni prima dello screening.
2. Qualsiasi condizione o anamnesi chirurgica o medica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possa potenzialmente alterare l'assorbimento, il metabolismo o l'escrezione del trattamento in studio, come, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, la chirurgia di bypass gastrico o le resezioni dell'intestino tenue.
3. Controindicazione al farmaco in studio o ai suoi eccipienti e/o anamnesi di reazioni allergiche o anafilattiche.
4. Frequenza cardiaca a riposo <45 o >100 bpm; pressione arteriosa <90 o >140 sistolica o <50 o >100 diastolica.

5. All'ECG di screening e dall'anamnesi:

   1. Un marcato prolungamento basale dell'intervallo QT/QTcF (ad esempio, ripetuta dimostrazione di un intervallo QTc > 450 msec per i maschi e > 470 msec per le femmine).
   2. Una storia di fattori di rischio aggiuntivi per Torsades de Pointes (TdP) (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome del QT lungo).

6. Assunzione di uno dei seguenti farmaci proibiti:

   Per le coorti non obese:

   UN. Qualsiasi farmaco su prescrizione (ad eccezione di tutti i contraccettivi ormonali e le terapie ormonali sostitutive (orali, iniettabili, transdermiche o impiantate)) o integratore multivitaminico da banco, compresi i prodotti con CBD o qualsiasi prodotto non soggetto a prescrizione (comprese le preparazioni a base di erbe ma escluso il paracetamolo) entro 14 giorni prima dell'ammissione alla CRU.

   Per la coorte obesa:

   UN. È consentita una prescrizione limitata di farmaci di base per gestire le complicanze dell'obesità, ma qualsiasi farmaco noto per inibire o indurre gli enzimi del citocromo P450 (CYP) e/o la glicoproteina P inclusa l'erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) entro 14 giorni o 5 emivite ( qualunque sia più lungo) prima dell'ammissione alla CRU, è vietato. È inoltre proibito l'uso di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc identificato nella categoria "Rischio noto" del sito Web https://crediblemeds.org/.

7. Storia di abuso significativo di droghe entro un anno prima dello screening o uso di droghe leggere (come la marijuana) entro 3 mesi prima della visita di screening o droghe pesanti (come cocaina, fenciclidina [PCP], derivati ​​degli oppioidi compresa l'eroina e derivati ​​delle anfetamine ) entro 1 anno prima dello screening.
8. Storia di consumo regolare di alcol superiore a 14 drink a settimana [1 drink = 5 once (150 ml) di vino o 12 once (360 ml) di birra o 1,5 once (45 ml) di superalcolici] entro 6 mesi dallo screening.
9. Test antidroga o alcol urinario positivo allo Screening o al momento del ricovero in CRU.
10. Uso attuale di nicotina o svapo regolare di più di 5 sigarette o l'equivalente a settimana.
11. Consumato qualsiasi cibo o bevanda/bevanda contenente pompelmo o succo di pompelmo, succo di mela o arancia, succo di pomelo, carambola, prodotti all'arancia di Siviglia o Moro (sangue) entro 6 giorni prima dell'ammissione alla CRU. Verdure della famiglia verde senape (ad es. cavoli, broccoli, crescione, cavolo cappuccio, cavolo rapa, cavoletti di Bruxelles, senape), alimenti contenenti semi di papavero (ad es. muffin, bagel e torte) non devono essere consumati nelle 24 ore precedenti il ​​ricovero CRU.
12. Risultati positivi del test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), dell'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV Ab) o dell'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV1/2).
13. Diabete riflesso da un livello di glicemia plasmatica a digiuno ≥126 mg/dL e da un HbA1c riflesso ≥6,5%.
14. Partecipazione a un'altra sperimentazione clinica al momento dello screening o esposizione a qualsiasi agente sperimentale entro 30 giorni o 5 emivite prima dell'ammissione alla CRU, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
15. Donazione di plasma entro 7 giorni prima della somministrazione. Donazione o perdita di sangue (escluso il volume prelevato allo screening) da 50 ml a 499 ml di sangue entro 30 giorni o più di 499 ml entro 56 giorni prima della prima somministrazione.
16. Ha ricevuto un tatuaggio o un piercing (compresi i piercing all'orecchio) entro 2 mesi prima del giorno 1 e/o una ferita aperta significativa che può comportare il rischio di infezione.
17. Avere una condizione che lo sperimentatore ritiene possa interferire con la sua capacità di fornire il consenso informato scritto, rispettare le istruzioni dello studio o che potrebbe confondere l'interpretazione dei risultati dello studio o mettere il soggetto a rischio eccessivo. Sono esclusi i soggetti con una storia di ipo o ipertiroidismo, neuropatia periferica, ipertermia maligna o rash cronico ricorrente che è considerato clinicamente significativo dallo sperimentatore.
18. Non deve essere claustrofobico o avere una storia di claustrofobia o intolleranza per spazi chiusi o piccoli.