Uno studio globale sui nuovi agenti nel linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato e refrattario pediatrico e adolescenziale (Glo-BNHL)

Criteri di inclusione applicabili a tutti i bracci di trattamento:

• B-NHL maturo istologicamente provato (linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL), linfoma di Burkitt/leucemia o linfoma atipico di Burkitt/simile a Burkitt, linfoma primario del mediastino a grandi cellule B (PMLBL) e B-NHL maturo/non altrimenti specificato (NAS)) alla diagnosi iniziale
• B-NHL radiologicamente e/o istologicamente provato in prima recidiva (una sola linea di terapia precedente) o recidiva successiva (più di una linea di terapia precedente) o B-NHL refrattario(*). (Nota: le recidive successive a una precedente terapia mirata devono avere una continua positività del bersaglio, confermata da un metodo stabilito).
• Se la recidiva si verifica più di due anni dopo la precedente terapia, deve essere eseguita una biopsia

• Malattia valutabile secondo i criteri di risposta internazionali per il linfoma pediatrico non Hodgkin, tra cui:

  • almeno una lesione linfonodale misurabile bidimensionalmente > 1,5 cm nella sua dimensione più lunga;
  • o almeno una lesione extranodale bidimensionalmente misurabile > 1,0 cm nella sua dimensione più lunga su tomografia computerizzata (TC) o risonanza magnetica (MRI);
  • o coinvolgimento del midollo osseo (≥25% coinvolgimento del midollo osseo, se solo sede della malattia. Qualsiasi metodo di valutazione standard è accettabile, ad esempio citomorfologia, citometria a flusso e/o immunoistochimica);
  • o, a seconda del braccio di trattamento, malattia valutabile solo del sistema nervoso centrale (SNC) (valutabile mediante imaging o analisi del liquido cerebrospinale (CSF))(**)
• Età dalla nascita a ≤25 anni al momento dell'ingresso nel processo
• Stato delle prestazioni ≥50 utilizzando i punteggi delle prestazioni di Karnofsky o Lansky
• Aspettativa di vita di ≥8 settimane

• Adeguata funzionalità del midollo osseo documentata da:

  • Conta piastrinica ≥50x 10^9/L (nessuna terapia trasfusionale piastrinica nei sette giorni precedenti il ​​trattamento) a meno che non sia coinvolto il midollo osseo(***)
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥0,75 x 10^9/L (nessun fattore stimolante le colonie di granulociti nei 2 giorni precedenti il ​​trattamento) a meno che non sia coinvolto il midollo osseo(***)

• Adeguata funzionalità epatica documentata da:

  • Aspartato aminotransferasi (AST) e/o alanina aminotransferasi (ALT) ≤5 x limite superiore della norma (ULN)
  • Bilirubina totale ≤1,5 ​​X ULN ***I pazienti con sindrome di Gilbert nota saranno esclusi se il valore della bilirubina totale è >4 x ULN per la popolazione generale locale
• Test di gravidanza negativo documentato per pazienti di sesso femminile in età fertile entro sette giorni prima dell'ingresso nello studio
• I pazienti con potenziale riproduttivo accettano di utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento di prova e per 12 mesi dopo l'interruzione del trattamento
• Consenso informato scritto fornito dal paziente e/o dai genitori/rappresentante legale

Criteri di inclusione applicabili solo al braccio di trattamento I:

• I pazienti di sesso maschile con potenziale riproduttivo devono accettare di non donare sperma durante il trattamento di prova e per 6 mesi dopo l'interruzione del trattamento
• Funzionalità renale adeguata, clearance della creatinina >45 ml/min mediante misurazione o stima (se i livelli di creatinina sono normali per l'età del paziente, è sufficiente utilizzare l'equazione di Cockroft-Gault)

• Per i pazienti con coinvolgimento del midollo osseo(***) o sequestro splenico, adeguata funzionalità del midollo osseo documentata da:

  • Conta piastrinica ≥25 x 10^9/L (nessuna terapia trasfusionale piastrinica nei tre giorni precedenti il ​​trattamento)
  • Livello di emoglobina ≥7 g/dL
  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥0,5 x 10^9/L (nessun fattore stimolante le colonie di granulociti entro due giorni prima del trattamento)
• I pazienti che hanno ricevuto la terapia con cellule CAR-T o altre terapie cellulari più di 28 giorni prima devono dimostrare il recupero da tossicità acute e avere una malattia misurabile

Criteri di inclusione applicabili solo al braccio di trattamento II:

• Funzionalità renale adeguata, misurata dalla velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >60 ml/min/1,73 m^2 (il GFR stimato non è sufficiente)
• Per i pazienti con coinvolgimento del midollo osseo(***) o sequestro splenico, i requisiti per la funzione del midollo osseo non si applicano

(*) Malattia refrattaria

I seguenti pazienti sono considerati affetti da malattia refrattaria e possono essere inclusi in questo studio:

• Pazienti che non ottengono PR o CR con l'ultima terapia
• Pazienti con risposta parziale all'ultima terapia (biopsia provata), senza evidenza di progressione

(**) Solo malattia del SNC I pazienti con solo malattia del SNC possono essere eleggibili a seconda del braccio di trattamento. Fare riferimento ai criteri di ammissibilità specifici del braccio di trattamento pertinente.

(***) Coinvolgimento del midollo osseo I pazienti con ≥ 25% di blasti nel midollo osseo sono considerati affetti da coinvolgimento del midollo osseo. Per questi pazienti, i requisiti per la funzionalità del midollo osseo dipendono dal braccio di trattamento. Fare riferimento ai criteri di ammissibilità specifici del braccio di trattamento pertinente.

Criteri di esclusione:

• Leucemia linfoblastica acuta a cellule B (B-ALL)/Linfoma linfoblastico a cellule B (B-LBL)

• Pazienti entro:

  • 90 giorni dopo una procedura di trapianto allogenico
  • 45 giorni dopo una procedura di trapianto autologo
  • 28 giorni di malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) che richiedono una terapia sistemica e/o un trattamento immunosoppressivo
  • 14 giorni di precedente trattamento sperimentale
  • 28 giorni di ricezione di radiazioni craniospinali; o 14 giorni di qualsiasi altra radiazione
  • Per i pazienti che hanno ricevuto una qualsiasi terapia con cellule CAR-T o altre terapie cellulari, consultare i criteri di ammissibilità specifici del braccio di trattamento
• Pazienti che hanno tossicità acute in corso dalla più recente terapia diretta contro il linfoma
• Pazienti con noto disturbo della riparazione del DNA o immunodeficienza primaria nota
• Pazienti in gravidanza o allattamento (esclusivo o parziale)
• Pazienti che non possono essere seguiti regolarmente secondo il protocollo a causa di problemi psicologici, sociali, geografici o di altro tipo
• Pazienti per i quali si prevede il mancato rispetto delle procedure terapeutiche o sperimentali
• Infezione concomitante incontrollata. Le infezioni gravi (come sepsi, polmonite, ecc.) devono essere controllate clinicamente al momento dell'ingresso nello studio
• Positività HIV nota

• Stato di portatore di epatite B, storia di virus dell'epatite B o sierologia positiva. Un paziente è considerato portatore del virus dell'epatite B o che ha (ha avuto) un'infezione da virus dell'epatite B in caso di:

  • Non immunizzati e positivi per anticorpi HBsAg e/o anti-HBs e/o anticorpi anti-HBc,
  • Immunizzati e positivi agli anticorpi HBsAg e/o anti-HBc.
• Vaccino vivo entro 28 giorni prima dell'ingresso nello studio
• Storia nota di ipersensibilità a uno qualsiasi dei trattamenti o degli eccipienti

Criteri di esclusione applicabili solo al braccio di trattamento I:

• Solo malattia del sistema nervoso centrale (SNC).
• Pazienti entro 28 giorni da qualsiasi terapia cellulare CAR-T o altre terapie cellulari
• Frazione di accorciamento del ventricolo sinistro (LVSF) <27% o frazione di eiezione del ventricolo sinistro (LVEF) <50%, come determinato da ECHO o MUGA, qualsiasi evidenza di versamento pericardico (eccetto traccia o fisiologico) come determinato da un ECHO e qualsiasi segno clinicamente significativo aritmie
• Malattia CD20 negativa nota alla diagnosi iniziale
• Sequestro negli ultimi 12 mesi
• Trattamento precedente con terapia bispecifica CD20 x CD3
• Ipersensibilità nota sia all'allopurinolo che al rasburicase

Criteri di esclusione applicabili solo al braccio di trattamento II:

• Pazienti entro 42 giorni da qualsiasi terapia cellulare CAR-T o altre terapie cellulari
• Accumulo di liquidi nel terzo spazio clinicamente significativo (grado ≥2) (cioè ascite che richiede drenaggio o versamento pleurico che richiede drenaggio o è associato a respiro corto)
• Trattamento con steroidi per più di un totale di sette giorni nei 14 giorni precedenti l'ingresso nello studio