Een studie van ruxolitinib in combinatie met corticosteroïden voor de behandeling van steroïde-refractaire acute graft-versus-hostziekte (REACH-1)

Inclusiecriteria:

• De eerste allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (allo-HSCT) hebben ondergaan van elke donorbron met behulp van beenmerg, perifere bloedstamcellen of navelstrengbloed voor hematologische maligniteiten. Ontvangers van niet-myeloablatieve en myeloablatieve conditioneringsregimes komen in aanmerking.
• Klinisch vermoede graad II tot IV acute GVHD volgens de MAGIC-richtlijnen, optredend na allo-HSCT met elk conditioneringsregime en elk anti-GVHD profylactisch programma.

• Proefpersonen met steroïde-refractaire acute GVHD, gedefinieerd als een van de volgende:

  • Proefpersonen met progressieve GVHD (dwz toename in stadium in elk orgaansysteem of elke aantasting van nieuwe organen) na 3 dagen primaire behandeling met methylprednisolon ≥ 2 mg/kg per dag (of equivalent).
  • Proefpersonen met GVHD die niet is verbeterd (dwz afname van het stadium in ten minste 1 betrokken orgaansysteem) na 7 dagen primaire behandeling met methylprednisolon ≥ 2 mg/kg per dag (of equivalent).
  • Proefpersonen die eerder begonnen met corticosteroïdtherapie met een lagere dosis (minstens 1 mg/kg methylprednisolon per dag) maar nieuwe GVHD ontwikkelen in een ander orgaansysteem.
  • Proefpersonen die het afbouwen van corticosteroïden niet kunnen verdragen, dat wil zeggen beginnen met corticosteroïden in een dosis van 2,0 mg/kg per dag, vertonen een respons, maar maken vorderingen voordat een verlaging van 50% ten opzichte van de initiële startdosis corticosteroïden is bereikt.
• Bewijs van myeloïde implantatie (bijv. absoluut aantal neutrofielen ≥ 0,5 × 10^9/L gedurende 3 opeenvolgende dagen als eerder ablatieve therapie was gebruikt). Gebruik van groeifactorsuppletie is toegestaan.
• Wees bereid om zwangerschap of het verwekken van kinderen te vermijden

Uitsluitingscriteria:

• Heeft meer dan 1 allo-HSCT ontvangen.
• Heeft naast corticosteroïden meer dan 1 systemische behandeling gekregen voor acute GVHD.
• Aanwezigheid van GVHD-overlapsyndroom volgens de NIH-richtlijnen.
• Proefpersonen die een splenectomie hebben ondergaan.
• Aanwezigheid van een actieve ongecontroleerde infectie. Een actieve ongecontroleerde infectie wordt gedefinieerd als hemodynamische instabiliteit die toe te schrijven is aan sepsis of nieuwe symptomen, verergering van fysieke tekenen of radiografische bevindingen die toe te schrijven zijn aan infectie. Aanhoudende koorts zonder tekenen of symptomen wordt niet geïnterpreteerd als een actieve ongecontroleerde infectie.
• Bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus.
• Actieve hepatitis B-virus (HBV) of hepatitis C-virusinfectie die behandeling vereist of risico loopt op HBV-reactivering. Proefpersonen van wie de immuunstatus onbekend of onzeker is, moeten resultaten hebben die de immuunstatus bevestigen voordat ze worden ingeschreven.
• Serumcreatinine > 2,0 mg/dL of creatinineklaring < 40 ml/min gemeten of berekend met de Cockcroft-Gault-vergelijking.
• Proefpersonen met bewijs van recidiverende primaire ziekte, of proefpersonen die zijn behandeld voor terugval nadat de allo-HSCT was uitgevoerd.
• Onopgeloste toxiciteit of complicaties (anders dan acute GVHD) als gevolg van eerdere allo-HSCT.
• Elke behandeling met corticosteroïden voor andere indicaties dan GVHD met doses methylprednisolon of equivalent > 1 mg/kg per dag binnen 7 dagen na inschrijving.

• Ernstige orgaandisfunctie die geen verband houdt met onderliggende GVHD, waaronder:

  • Cholestatische stoornissen of onopgeloste veno-occlusieve leveraandoening (gedefinieerd als aanhoudende bilirubine-afwijkingen die niet kunnen worden toegeschreven aan GVHD en aanhoudende orgaandisfunctie).
  • Klinisch significante of ongecontroleerde hartziekte waaronder instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct binnen 6 maanden na dag 1 van toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, congestief hartfalen van de New York Heart Association klasse III of IV, instorting van de bloedsomloop die vasopressor of inotrope ondersteuning vereist, of aritmie die therapie vereist.
  • Klinisch significante luchtwegaandoening die ondersteuning van mechanische beademing of 50% zuurstof vereist.
• Momenteel borstvoeding.
• Behandeling met Janus-kinaseremmer (JAK) gekregen na allo-HSCT voor welke indicatie dan ook. Behandeling met een JAK-remmer voorafgaand aan allo-HSCT is toegestaan.
• Behandeling met een ander middel, apparaat of procedure in onderzoek, binnen 21 dagen (of 5 halfwaardetijden, welke van de twee langer is) na inschrijving. Proefpersonen die deelnemen aan een GVHD-profylaxestudie of conditioneringsregime moeten vóór inschrijving worden besproken met de medische monitor van de sponsor.
• Elke omstandigheid die, naar het oordeel van de onderzoeker, volledige deelname aan het onderzoek zou belemmeren, inclusief toediening van het onderzoeksgeneesmiddel en het bijwonen van vereiste studiebezoeken; een aanzienlijk risico vormen voor het onderwerp; of interfereren met de interpretatie van onderzoeksgegevens.
• Bekende allergieën, overgevoeligheid of intolerantie voor een van de onderzoeksmedicatie, hulpstoffen of vergelijkbare verbindingen.