Een fase-3, open-label, gerandomiseerde studie van Dato-DXd versus Investigator's Choice of Chemotherapy (ICC) bij deelnemers met inoperabele of gemetastaseerde HR-positieve, HER2-negatieve borstkanker die zijn behandeld met een of twee eerdere lijnen van systemische Chemotherapie (TROPION-Breast01)

Inclusiecriteria

Leeftijd • Deelnemer moet ≥ 18 jaar zijn op het moment van screening.

Type deelnemer en ziektekenmerken

• Inoperabele of gemetastaseerde HR+, HER2-negatieve borstkanker
• Gevorderd op en niet geschikt voor endocriene therapie volgens beoordeling door de onderzoeker en behandeld met 1 tot 2 lijnen eerdere chemotherapie in de inoperabele/gemetastaseerde setting. De deelnemer moet gedocumenteerde progressie hebben op hun meest recente lijn van chemotherapie.
• Komt in aanmerking voor een van de chemotherapie-opties vermeld als ICC (eribuline, capecitabine, vinorelbine, gemcitabine), volgens beoordeling door de onderzoeker.
• ECOG PS van 0 of 1, zonder verslechtering gedurende de voorgaande 2 weken voorafgaand aan de dag van de eerste dosering.
• Ten minste 1 meetbare laesie die niet eerder is bestraald en die kwalificeert als een RECIST 1.1. Let op: deelnemers met alleen botmetastasen zijn niet toegestaan.
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van eerder behandelde neoplastische compressie van het ruggenmerg, of klinisch inactieve hersenmetastasen, die geen behandeling met corticosteroïden of anticonvulsiva nodig hebben, kunnen in de studie worden opgenomen, als ze zijn hersteld van het acute toxische effect van radiotherapie. Tussen het einde van de radiotherapie en de inschrijving voor het onderzoek moeten minimaal 2 weken zijn verstreken.

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie binnen 7 dagen vóór de dag van de eerste dosering als volgt:

  • Hemoglobine: ≥ 9,0 g/L.
  • Absoluut aantal neutrofielen: 1500/mm3.
  • Aantal bloedplaatjes: 100000/mm3. • Totaal bilirubine: ≤ 1,5 × ULN als er geen levermetastasen zijn; of ≤ 3 × ULN in aanwezigheid van gedocumenteerd syndroom van Gilbert (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie) of levermetastasen bij baseline.
  • ALT en AST: ≤ 3 × ULN voor AST/ALT; als de verhoging echter het gevolg is van levermetastasen, is ≤ 5,0 × ULN toegestaan.
  • Berekende creatinineklaring: ≥ 30 ml/min zoals berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking (op basis van het werkelijke lichaamsgewicht).
• LVEF ≥ 50% door een echocardiogram of MUGA binnen 28 dagen na de eerste dosering.

• Heeft een adequate uitwasperiode van de behandeling gehad vóór cyclus 1 dag 1, gedefinieerd als:

  • Grote operatie: ≥ 3 weken.
  • Bestraling inclusief palliatieve bestraling van de borst: ≥ 4 weken (palliatieve bestraling naar andere gebieden ≥ 2 weken).
  • Behandeling tegen kanker, waaronder hormoontherapie: ≥ 3 weken (voor op kleine moleculen gerichte middelen: ≥ 2 weken of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van welke langer is).
  • Op antilichamen gebaseerde antikankertherapie: ≥ 4 weken met uitzondering van receptoractivator van nucleaire factor kappa-B-ligand (RANKL)-remmers (bijv. denosumab voor de behandeling van botmetastasen).
  • Immunotherapie (niet op antilichamen gebaseerde therapie): ≥ 2 weken of 5 keer de terminale eliminatie T½ van het middel, afhankelijk van wat het langst is.
  • Chloroquine/hydroxychloroquine: > 14 dagen.
• Zorg dat u op het moment van de screening een FFPE-tumormonster bij de hand hebt (bij voorkeur blok, of minimaal 20 vers gesneden objectglaasjes). Opmerking: Monsterafname in China voldoet aan de lokale wettelijke goedkeuring.
• Minimale levensverwachting van 12 weken bij screening.

Seks

• Het gebruik van anticonceptie door mannen of vrouwen moet in overeenstemming zijn met de lokale regelgeving met betrekking tot anticonceptiemethoden voor degenen die deelnemen aan klinische onderzoeken; (orale oestrogenen zijn niet toegestaan).

Reproductie

• Negatieve zwangerschapstest (serum) voor vrouwen die zwanger kunnen worden
• Vrouwelijke deelnemers moeten minimaal 1 jaar postmenopauzaal zijn, chirurgisch steriel zijn of een zeer effectieve vorm van anticonceptie gebruiken. Vrouwelijke deelnemers moeten zich onthouden van eiceldonatie en borstvoeding tijdens de studie en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste dosis studie-interventie. Niet-gesteriliseerde mannelijke partners van een vrouw die zwanger kan worden, moeten gedurende deze periode een mannencondoom plus zaaddodend middel gebruiken.
• Mannelijke deelnemers die van plan zijn seksueel actief te zijn met een vrouwelijke partner die zwanger kan worden, moeten chirurgisch steriel zijn of een zeer effectieve anticonceptiemethode gebruiken vanaf het moment van screening gedurende de totale duur van het onderzoek en de uitwasperiode (minstens 4 maanden na de laatste dosis onderzoeksinterventie) om zwangerschap bij een partner te voorkomen. Mannelijke deelnemers mogen in dezelfde periode geen sperma doneren of bewaren. Het niet deelnemen aan heteroseksuele activiteiten (seksuele onthouding) voor de duur van het onderzoek en de uitwasperiode is een aanvaardbare praktijk als dit de gebruikelijke levensstijl van de deelnemer is die de voorkeur heeft; periodieke of occasionele onthouding, de ritmemethode en de ontwenningsmethode zijn echter geen aanvaardbare anticonceptiemethoden. Vrouwelijke partners van mannelijke deelnemers mogen HST gebruiken voor anticonceptie.

Geïnformeerde toestemming

• In staat om ondertekende geïnformeerde toestemming te geven.
• Verstrekking van ondertekende en gedateerde schriftelijke optionele informatie over genetisch onderzoek geïnformeerde toestemming voorafgaand aan het verzamelen van monsters voor optioneel genetisch onderzoek dat Genomic Initiative ondersteunt.

Uitsluitingscriteria

Medische omstandigheden

• Elk bewijs van ziekten die het naar de mening van de onderzoeker onwenselijk maken voor de deelnemer om aan het onderzoek deel te nemen of die de naleving van het protocol in gevaar brengen.
• Geschiedenis van een andere primaire maligniteit behalve maligniteiten die curatief zijn behandeld, zonder bekende actieve ziekte binnen 3 jaar vóór de eerste dosis van de onderzoeksinterventie en met een laag potentieel risico op recidief. Uitzonderingen zijn onder meer basaalcelcarcinoom van de huid en plaveiselcelcarcinoom van de huid dat een potentieel curatieve therapie heeft ondergaan, adequaat gereseceerde niet-melanome huidkanker, curatief behandelde in situ-ziekte of andere solide tumoren die curatief zijn behandeld.
• Aanhoudende toxiciteit veroorzaakt door eerdere antikankertherapie (exclusief alopecia), nog niet verbeterd tot CTCAE versie 5.0 Graad ≤ 1 of baseline. Opmerking: deelnemers kunnen worden ingeschreven met enkele chronische, stabiele graad 2-toxiciteiten (gedefinieerd als geen verslechtering tot> graad 2 gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan de eerste dosering en behandeld met SoC-behandeling) die volgens de onderzoeker verband houden met eerdere antikankertherapie.
• Ongecontroleerde infectie waarvoor IV-antibiotica, antivirale middelen of antischimmelmiddelen nodig zijn; vermoedelijke infecties (bijv. prodromale symptomen); of onvermogen om infecties uit te sluiten.
• Bekende actieve of ongecontroleerde hepatitis B- of C-infectie; of positief voor hepatitis B- of C-virus op basis van de evaluatie van resultaten van tests voor hepatitis B- (HBsAg, anti-HBs, anti-HBc of HBV-DNA) of hepatitis C-infectie (HCV-antilichaam of HCV-RNA) bij screening.
• Bekende hiv-infectie die niet goed onder controle is.
• Ongecontroleerde of significante hartziekte, waaronder myocardinfarct of ongecontroleerde/onstabiele angina pectoris binnen 6 maanden voorafgaand aan C1D1, CHF (New York Heart Association Class II tot IV), ongecontroleerde of significante hartritmestoornis of ongecontroleerde hypertensie (systolische bloeddruk in rust > 180 mmHg of diastolische bloeddruk > 110 mmHg).

• Oordeel van de onderzoeker van 1 of meer van de volgende:

  • Gemiddeld gecorrigeerd QTcF-interval in rust > 470 ms , verkregen uit drievoudige ECG's uitgevoerd bij screening.
  • Geschiedenis van QT-verlenging in verband met andere medicijnen waarvoor stopzetting van die medicatie nodig was, of andere gelijktijdige medicatie waarvan bekend is dat deze het QT-interval verlengt en torsades de pointes veroorzaakt.
  • Aangeboren lang-QT-syndroom, familiegeschiedenis van lang-QT-syndroom of onverklaarbare plotselinge dood onder de 40 jaar bij eerstegraads familieleden.
• Voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) ILD/pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren, huidige ILD/pneumonitis heeft, of waarbij een vermoeden van ILD/pneumonitis niet kan worden uitgesloten door middel van beeldvorming bij screening.
• Klinisch ernstig longcompromis als gevolg van bijkomende longziekten, waaronder, maar niet beperkt tot, een onderliggende longaandoening, of een auto-immuunziekte, bindweefsel- of ontstekingsaandoening met longbetrokkenheid, of eerdere pneumonectomie.
• Leptomeningeale carcinomatose.
• Klinisch significante hoornvliesaandoening.
• Bekende actieve tuberculose-infectie

Voorafgaande/gelijktijdige therapie

• Een van de volgende eerdere behandelingen tegen kanker:

  • Elke behandeling (inclusief ADC) die een chemotherapeutisch middel bevat gericht op topoisomerase I
  • TROP2-gerichte therapie
  • Eerdere behandeling met hetzelfde ICC-middel
• Elke gelijktijdige antikankerbehandeling, met uitzondering van bisfosfonaten, denosumab, voor de behandeling van botmetastasen.
• Gelijktijdig gebruik van systemische hormonale substitutietherapie (bijv. oestrogeen). Gelijktijdig gebruik van hormonen voor niet-kankergerelateerde aandoeningen (bijv. insuline voor diabetes) is echter acceptabel.
• Grote chirurgische ingreep (exclusief plaatsing van vasculaire toegang) of significant traumatisch letsel binnen 3 weken na de eerste dosis onderzoeksinterventie of een verwachte noodzaak voor een grote operatie tijdens de studie.
• Ontvangst van levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Eerdere/gelijktijdige klinische studie-ervaring

• Eerdere behandeling in de huidige studie.
• Deelname aan een ander klinisch onderzoek met een onderzoeksinterventie of onderzoeksgeneesmiddel toegediend in de laatste 4 weken voorafgaand aan de eerste dosering, randomisatie in een eerder Dato-DXd- of T-DXd-onderzoek (trastuzumab deruxtecan), ongeacht de behandelingsopdracht, of gelijktijdige inschrijving in een ander klinische studie, tenzij het een observationele (niet-interventionele) klinische studie is of tijdens de follow-upperiode van een interventionele studie.
• Deelnemers met een bekende overgevoeligheid voor Dato-DXd of een van de hulpstoffen van het product (inclusief, maar niet beperkt tot, polysorbaat 80).
• Bekende voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreacties op andere monoklonale antilichamen.

Andere uitsluitingen

• Betrokkenheid bij de planning en/of uitvoering van het onderzoek (geldt voor zowel AstraZeneca-personeel als/of personeel op de onderzoekslocatie).
• Oordeel van de onderzoeker dat de deelnemer niet aan het onderzoek mag deelnemen als het onwaarschijnlijk is dat de deelnemer voldoet aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en vereisten.
• Alleen voor vrouwen die momenteel zwanger zijn (bevestigd met een positieve zwangerschapstest) of borstvoeding geven, of die van plan zijn zwanger te worden.