Fase II-III-onderzoek ter evaluatie van het voordeel van toevoeging van ipilimumab aan de combinatie van atezolizumab en bevacizumab bij patiënten met hepatocellulair carcinoom die eerstelijns systemische therapie krijgen (TRIPLET)

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Histologisch bewezen hepatocellulair carcinoom (HCC) op biopsie van minder dan twee jaar oud. Als er geen histologisch bewijs is, is een tumor (verplicht) en niet-tumor (optioneel) leverbiopsie vereist.
• WIE 0 of 1
• HCC niet vatbaar voor curatieve behandeling door chirurgie, thermo-ablatie of levertransplantatie, of voor intra-arteriële palliatieve behandeling (IAP) voor intermediaire BCLC-B HCC.

Geavanceerde (BCLC-C) of intermediaire (BCLC-B) HCC na falen of contra-indicatie van de CEL

• Normaal troponine-T
• Patiënten met gecontroleerde cardiovasculaire aandoeningen gedurende ten minste 6 maanden
• Geen klinisch duidelijke ascites, geen voorgeschiedenis van klinische ascites of encefalopathie als gevolg van leverfalen
• Adequate leverfunctie: ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN (bovengrens van normaal), totaal bilirubine ≤ 35 µM/L, albumine ≥ 28 g/L en Child-Pugh A-score (indien geassocieerde cirrose)
• Hematologische (hemoglobine > 8,5 g/dl, bloedplaatjes > 60 g/l, PNN > 1,5 g/l) en nierfunctie (creatinineklaring ≥ 40 ml/min volgens de juiste MDRD-formule)
• Ten minste één doellaesie die meetbaar is volgens de criteria van RECIST v1.1
• Oesofageale endoscopie minder dan 6 maanden oud. Alle patiënten met spataderen van welke graad dan ook moeten worden behandeld met bètablokkers voordat de behandeling wordt gestart, bij afwezigheid van contra-indicaties.
• Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens de proefbehandeling en gedurende ten minste 6 maanden na stopzetting van de experimentele behandelingen. Mannen die seks hebben met vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen anticonceptie te gebruiken tijdens de behandeling en gedurende ten minste 6 maanden na stopzetting van de experimentele behandelingen
• Het vermogen van de patiënt om het geïnformeerde toestemmingsformulier vóór randomisatie te begrijpen, te ondertekenen en te dateren
• Patiënt aangesloten bij een sociale zekerheidsregeling

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten die al systemische therapie voor HCC hebben gekregen
• Bloeding gerelateerd aan portale hypertensie in de afgelopen 6 maanden
• Voorgeschiedenis van abdominale of slokdarmfistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces, diverticulitis of colitis binnen 6 maanden voorafgaand aan randomisatie
• Patiënten op dubbele anti-bloedplaatjesaggregatietherapie
• Patiënten die chronische niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen gebruiken (behalve aspirine).
• Voorgeschiedenis van intra-abdominaal ontstekingsproces binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de behandeling - inclusief maar niet beperkt tot - actieve maagzweer, diverticulitis of colitis
• Grote operatie of aanzienlijk traumatisch letsel binnen 28 dagen voorafgaand aan de behandeling, abdominale chirurgie of aanzienlijk traumatisch letsel in de buik binnen 60 dagen voorafgaand aan de behandeling, of de noodzaak van een grote operatie tijdens de therapeutische proef
• Overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen of hun hulpstoffen
• Allergie voor een van de componenten van de eierstokcellen van de Chinese hamster.
• Andere kwaadaardige tumoren in de afgelopen 2 jaar, behalve carcinoma in situ van de baarmoeder of basaalcel- of plaveiselcelcarcinoom van de huid of enig ander carcinoom in situ, dat als genezen wordt beschouwd. Voorgeschiedenis van ernstige actieve levensbedreigende auto-immuunziekte
• Interstitiële longziekte
• Chronische HBV-infectie met HBV DNA > 500 IE/ml, geïnfecteerde patiënten, cirrotisch of niet, moeten worden behandeld met nucleotide/nucleoside-analogen.
• Bekende hiv-infectie
• Immunosuppressie, inclusief personen met aandoeningen die systemische behandeling met corticosteroïden vereisen (>10 mg/dag prednison-equivalent)
• Geschiedenis van orgaantransplantatie
• Niet-genezende rottende wond, actieve zweer of onbehandelde botbreuk
• Proteïnurie ≥ 2+ op urine-peilstok als bevestiging van 24-uurs proteïnurie een niveau van ≥ 2 g/24 uur vertoont
• Medisch ongecontroleerde hypertensie (≥ 150 mm Hg en/of diastolische bloeddruk hoger dan 90 mm Hg)
• Geschiedenis van arterieel aneurysma met een hoog risico op bloedingen
• Levend verzwakt vaccin binnen 28 dagen voorafgaand aan randomisatie
• Geschiedenis van pericardiale afwijkingen mogelijk immuungerelateerd (pericarditis of harttamponnade)
• Patiënt die immunotherapie heeft gekregen (waaronder anti-CTLA-4-, anti-PD-1- of anti-PD-L1-middelen) of anti-VEGF-antilichaamtherapie
• Patiënten die eerder externe radiotherapie hebben ondergaan tot 1 maand voor de start van de studiebehandeling, of 3 maanden voor de start van de studiebehandeling in geval van radio-embolisatie
• Metastasen van het centrale zenuwstelsel
• Actieve bacteriële infectie
• Patiënten met ongecontroleerde hart- en vaatziekten
• Voorgeschiedenis van arteriële trombo-embolische voorvallen, waaronder beroerte, voorbijgaande ischemische aanval en myocardinfarct, indien minder dan 6 maanden oud en onbehandeld.
• Geschiedenis van veneuze trombo-embolische ziekte, indien minder dan 6 maanden oud
• Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
• Persoon onder curatele of persoon die van zijn vrijheid is beroofd.
• Onvermogen om de medische opvolging van het onderzoek te ondergaan om geografische, sociale of psychologische redenen