Studio di fase II-III che valuta il vantaggio dell'aggiunta di ipilimumab alla combinazione di atezolizumab e bevacizumab in pazienti con carcinoma epatocellulare sottoposti a terapia sistemica di prima linea (TRIPLET)

Criterio di inclusione:

• Età ≥ 18 anni
• Carcinoma epatocellulare (HCC) istologicamente provato alla biopsia di età inferiore a due anni. In assenza di evidenza istologica, è richiesta una biopsia epatica tumorale (obbligatoria) e non tumorale (facoltativa).
• CHI 0 o 1
• HCC non suscettibile di trattamento curativo mediante intervento chirurgico, termoablazione o trapianto di fegato, o trattamento palliativo intra-arterioso (IAP) per HCC BCLC-B intermedio.

HCC avanzato (BCLC-C) o intermedio (BCLC-B) dopo fallimento o controindicazione del CEL

• Normale Troponina-T
• Pazienti con malattia cardiovascolare controllata da almeno 6 mesi
• Nessuna ascite clinicamente evidente, nessuna storia di ascite clinica o encefalopatia dovuta a insufficienza epatica
• Funzionalità epatica adeguata: AST e ALT ≤ 5 x ULN (limite normale superiore), bilirubina totale ≤ 35 µM/L, albumina ≥ 28 g/L e punteggio Child-Pugh A (se associato a cirrosi)
• Funzionalità ematologica (emoglobina > 8,5 g/dL, piastrine > 60 G/L, PNN > 1,5 G/L) e renale (clearance della creatinina ≥ 40 ml/min secondo la formula MDRD appropriata)
• Almeno una lesione target misurabile secondo i criteri RECIST v1.1
• Endoscopia esofagea di età inferiore a 6 mesi. Tutti i pazienti con vene varicose di qualsiasi grado devono essere trattati con β-bloccanti prima dell'inizio della terapia, in assenza di controindicazioni.
• Le donne in età fertile devono accettare di utilizzare la contraccezione durante il trattamento sperimentale e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione dei trattamenti sperimentali. Gli uomini che hanno rapporti sessuali con donne in età fertile devono accettare di usare la contraccezione durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo l'interruzione dei trattamenti sperimentali
• Capacità del paziente di comprendere, firmare e datare il modulo di consenso informato prima della randomizzazione
• Paziente iscritto a un regime di previdenza sociale

Criteri di esclusione:

• Pazienti che hanno già ricevuto una terapia sistemica per HCC
• Sanguinamento correlato all'ipertensione portale negli ultimi 6 mesi
• Storia di fistola addominale o esofagea, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale, diverticolite o colite nei 6 mesi precedenti la randomizzazione
• Pazienti in doppia terapia di aggregazione piastrinica
• Pazienti che assumono farmaci antinfiammatori non steroidei cronici (tranne l'aspirina).
• Storia di processo infiammatorio intra-addominale nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento - inclusi ma non limitati a - ulcera peptica attiva, diverticolite o colite
• Chirurgia maggiore o lesione traumatica significativa entro 28 giorni prima del trattamento, chirurgia addominale o lesione traumatica addominale significativa entro 60 giorni prima del trattamento, o la necessità di un intervento chirurgico maggiore durante la prova terapeutica
• Ipersensibilità a uno qualsiasi dei farmaci in studio o ai loro eccipienti
• Allergia a uno dei componenti delle cellule ovariche di criceto cinese.
• Altri tumori maligni negli ultimi 2 anni, ad eccezione del carcinoma in situ dell'utero o del carcinoma a cellule basali o della pelle a cellule squamose o qualsiasi altro carcinoma in situ, considerato guaritoStoria di grave malattia autoimmune attiva pericolosa per la vita
• Malattia polmonare interstiziale
• L'infezione cronica da HBV con HBV DNA > 500 UI/ml, i pazienti infetti, cirrotici o meno, devono essere trattati con analoghi nucleotidici/nucleosidici.
• Infezione da HIV nota
• Immunosoppressione, compresi i soggetti con condizioni che richiedono un trattamento sistemico con corticosteroidi (equivalente di prednisone >10 mg/die)
• Storia del trapianto di organi
• Ferita in decomposizione che non guarisce, ulcera attiva o frattura ossea non trattata
• Proteinuria ≥ 2+ su strisce reattive urinarie se la conferma di proteinuria delle 24 ore mostra un livello ≥ 2 g/24 ore
• Ipertensione non controllata dal punto di vista medico (≥ 150 mm Hg e/o pressione arteriosa diastolica superiore a 90 mm Hg)
• Storia di aneurisma arterioso ad alto rischio di sanguinamento
• Vaccino vivo attenuato entro 28 giorni prima della randomizzazione
• Anamnesi di anomalie pericardiche possibilmente immuno-correlate (pericardite o tamponamento cardiaco)
• Pazienti che hanno ricevuto immunoterapia (inclusi agenti anti-CTLA-4, anti-PD-1 o anti-PD-L1) o terapia con anticorpi anti-VEGF
• Pazienti che hanno precedentemente ricevuto radioterapia esterna fino a 1 mese prima dell'inizio del trattamento in studio o 3 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio in caso di radioembolizzazione
• Metastasi del sistema nervoso centrale
• Infezione batterica attiva
• Pazienti con malattie cardiovascolari non controllate
• Storia di eventi tromboembolici arteriosi, inclusi ictus, attacco ischemico transitorio e infarto del miocardio, se di età inferiore a 6 mesi e irrisolti.
• Storia di malattia tromboembolica venosa, se di età inferiore a 6 mesi
• Donne incinte o che allattano.
• Persona sotto tutela o persona privata della libertà.
• Impossibilità di sottoporsi al controllo medico della sperimentazione per motivi geografici, sociali o psicologici