- ICH GCP
- US Clinical Trials Registry
- Klinisk utprøving NCT05864716
Kolonoskopisk probiotikaspray ved irritabel tarmsyndrom
Sammenligningen av effekten av probiotika mellom levering via koloskopisk spray og oral administrering ved behandling av irritabel tarmsyndrom
Irritabel tarmsyndrom (IBS) er en vanlig kronisk funksjonsforstyrrelse i mage-tarmkanalen (GI) preget av kroniske magesmerter og endrede avføringsvaner uten organisk sykdom. IBS er forbundet med betydelige kostnader for pasienter, helsevesen og samfunnet i form av økte helseutgifter, tap av arbeidsproduktivitet og redusert livskvalitet (QoL). Flere faktorer spiller en viktig rolle i patogenesen av IBS, inkludert forstyrret tarmmikrobiota (dysbiose). Fekal mikrobiotatransplantasjon (FMT) og administrasjon av probiotika kan manipulere den forstyrrede tarmmikrobiotaen. I følge tidligere studier ble det rapportert om inkonsekvent effekt av oral probiotisk administrering. FMT kan ha god og varig effekt, men donorvalg og administreringsvei er fortsatt et problem. Direkte levering av probiotika inn i tykktarmen ved koloskopi kan sikre tilstrekkelig mikrobiotafordeling i tykktarmen, så raskere og bedre effekt kan forventes. Derfor er denne studien rettet mot å validere effektiviteten og sikkerheten til den koloskopiske probiotika-sprayen i IBS-behandling.
Pasienter diagnostisert med irritabel tarm-syndrom etter Roma IV-kriteriene vil bli registrert i denne randomiserte dobbeltblinde dobbelt-dummy parallellkontrollerte studien. De registrerte pasientene vil bli tilfeldig fordelt til henholdsvis probiotika-spray (PS)-gruppen og probiotika-oral (PO)-gruppen. Pasientene i PS-gruppen vil få koloskopisk spray med probiotika én gang etterfulgt av oral placebo i 5 dager, mens pasientene i PO-gruppen vil få koloskopisk spray med placebo én gang etterfulgt av oral probiotika fordelt på 5 dager. Deretter vil alle pasientene ta samme dose orale probiotika inntil 4 uker. Denne studien vil evaluere effekten mellom PS-gruppen og PO-gruppen. Dessuten vil denne studien sammenligne forskjellen i fekal mikrobiota endringer og sikkerhet mellom disse to gruppene.
Studieoversikt
Status
Forhold
Intervensjon / Behandling
Detaljert beskrivelse
Irritabel tarmsyndrom (IBS) er en vanlig kronisk funksjonsforstyrrelse i mage-tarmkanalen (GI) preget av kroniske magesmerter og endrede avføringsvaner uten organisk sykdom. Den globale prevalensen av IBS i 2012 ble estimert til å være 11,2 %. Den totale forekomsten av IBS i Taiwan var 106,54 per 10 000 innbyggere fra 2012 til 2018, som tilsvarer den globale prevalensen. IBS er forbundet med betydelige kostnader for pasienter, helsevesen og samfunnet i form av økte helseutgifter, tap av arbeidsproduktivitet og redusert livskvalitet (QoL). Det finnes ingen sikker behandling for IBS, og dagens tilgjengelige behandlinger er hovedsakelig rettet mot symptomlindring.
Årsaken til IBS er ennå ikke kjent; Imidlertid spiller flere faktorer en viktig rolle i patogenesen av IBS, slik som forstyrret tarmmikrobiota (dysbiose), endrede enteroendokrine celler, tidligere infeksjoner, genetikk og kosthold. Retningslinjer for behandling anbefaler medisiner fokusert på IBS-symptomer, dietter med lavt innhold av fermenterbare typer oligosakkarider og bruk av probiotika. Probiotika er levende mikroorganismer som brukes i kosten som tilleggsprodukter. De har gunstig effekt på tarmmikromiljøet, og kan være en effektiv behandling for globale symptomer og magesmerter ved IBS. Probiotika ble definert som levende mikrobielle fôrtilskudd som gagner verten ved å forbedre den intestinale mikrobielle balansen. De oftest brukte stammene som probiotika tilhører slektene Bifidobacterium og Lactobacillus. Noen probiotika har anti-inflammatorisk aktivitet mens andre kan modulere visceral overfølsomhet. Imidlertid ble inkonsekvent effekt av probiotisk administrering rapportert i tidligere litteratur. Hod K, et al. gjennomførte en dobbeltblind, placebokontrollert studie for å vurdere effekten av en probiotisk blanding på symptomer og inflammatoriske markører hos kvinner med diaré-dominerende IBS, men de viste ikke overlegenhet av probiotika over placebo. Noen meta-analyser avslørte imidlertid effektiviteten av probiotika for behandling av IBS. En metaanalyse publisert i 2020 konkluderte med at RR av IBS-symptomer forbedring eller respons med probiotikabehandling var 1,52, men med høy heterogenitet. Varigheten, dosen og enkelt eller kombinasjon av probiotika varierer og må vurderes ytterligere. En gjennomgang av probiotika i IBS antyder at probiotiske kosttilskudd har en forsinket effekt i forbedringen av IBS-symptomer. Khodadoostan M, et al. gjennomførte et forsøk for å evaluere effekten av probiotisk administrering umiddelbart og 1 måned etter koloskopi hos diaré-dominerende IBS-pasienter, som viste at bruk av probiotika hadde gunstig effekt på IBS-symptomer. Videre kan det sies at reduksjoner i symptomer og smerte i de to behandlingsgruppene ikke var signifikant forskjellige, men etter 6 måneders behandling var effekten av probiotika hos pasienter som umiddelbart bruker det etter koloskopi mer synlig og mer stabil. Niu HL, et al studerte effektiviteten og sikkerheten til probiotika hos pasienter med irritabel tarm-syndrom basert på 35 randomiserte kontrollerte studier, som viser at tilskudd med et multi-stamme probiotika har større potensial til å forbedre IBS-symptomer enn en enkelt stamme, og det er også en trend mot en gunstig effekt av Bifidobacterium på globale IBS-symptomer og smertescore. Derfor foreslår etterforskere en studie for å evaluere effektiviteten av bruken av multi-stamme probiotika inkludert Bifidobacterium som brukes umiddelbart etter koloskopi for IBS-behandling.
Det er nytt å gjennomføre studien for å sammenligne effektiviteten og sikkerheten til probiotika som leveres direkte via koloskopi og oral administrering. Mengden avføring for FMT er 30 til 100 gram; dermed vil rundt 1012 til 1013 CFU-bakterier bli transplantert i en FMT-prosedyre. I denne studien vil etterforskerne transplantere 2x1011 CFU multi-stamme probiotika inn i tykktarmen via koloskopisk spray. Probiotika kan være tryggere enn FMT på grunn av minimal risiko for overføring av patogene organismer. Det er også lettere å tilberede probiotika enn avføring fra en superdonor. Hvis det virker, kan koloskopisk probiotikaspray erstatte FMT i klinisk praksis.
Studietype
Registrering (Forventet)
Fase
- Ikke aktuelt
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Hsueh-Chien Chiang, M.D.
- Telefonnummer: 2353535
- E-post: scion456scion@gmail.com
Studer Kontakt Backup
- Navn: Po-Jun Chen, M.D.
- Telefonnummer: 2353535
- E-post: pojunc@gmail.com
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Beskrivelse
Inklusjonskriterier:
- Moderate til alvorlige IBS-symptomer, som indikert med en skår på ≥175 på IBS Severity Scoring System (IBS-SSS).
Ekskluderingskriterier:
- Tilstedeværelse av immunsvikt eller behandling med immunmodulerende medisiner.
- Gravid eller ammende.
- Alvorlig psykiatrisk lidelse, eller alkohol- eller narkotikamisbruk.
- Bruk av probiotika eller behandling med antibiotika innen 4 uker før studiestart.
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: Randomisert
- Intervensjonsmodell: Parallell tildeling
- Masking: Firemannsrom
Våpen og intervensjoner
Deltakergruppe / Arm |
Intervensjon / Behandling |
---|---|
Eksperimentell: probiotika-spray (PS) gruppe
I PS-gruppen utføres 1 hetteglass med multi-stamme probiotikapulver via koloskopisk spray én gang, etterfulgt av fem dager med to orale placebokapsler daglig.
Etter den fem dager lange behandlingen vil den andre avføringsprøven bli tatt.
Begge gruppene vil motta en 23-dagers kur med orale probiotika (to kapsler to ganger daglig) etterpå.
Pasientene ble bedt om å føre dagbok for å registrere avføringsvaner og registrere eventuelle uønskede hendelser.
Den tredje avføringsprøven vil bli tatt 28 dager etter koloskopien.
Spørreskjemaene fylles ut 28 dager og 84 dager etter koloskopien for å vurdere behandlingssvarene.
Polyetylenglykol og loperamid var tillatt under intervensjonen som redningsmedisin.
|
20g multi-stamme probiotikapulver via koloskopisk spray.
Probiotikaet som brukes i denne studien er SynPro-15G, som har 15 probiotika, inkludert Bacillus coagulans BC1031, Bifidobacterium bifidum BB14, Bifidobacterium breve BR18, Bifidobacterium animalis subsp.
lactis BAL06, Bifidobacterium longum (B.
longum) BL986, Lactobacillus acidophilus LA1063, Lactobacillus casei LC122, Lactobacillus delbrueckii subsp.
lactis LDL114, Lactobacillus fermentum LF26, Lactobacillus helveticus LH43, Lactobacillus paracasei LPC12, Lactobacillus plantarum LP198, Lactobacillus reuteri LR21, Lactobacillus rhamnosus rhamnosus 1 termo LRH100 konsentrasjon av en LRH10 oc00 og 1 LRH10 CFU/g (Synbiotech Corp., Kaohsiung, Taiwan).
SynPro-15G er laget enten som et hetteglass med pulver (2x1011 CFU/hetteglass) for koloskopisk spray eller som en kapsel (2x1010 CFU/kapsel) for oralt inntak.
|
Aktiv komparator: probiotika-oral (PO) gruppe
I PO-gruppen utføres 1 hetteglass med placebopulver via koloskopisk spray én gang, etterfulgt av fem dager med to orale probiotikakapsler daglig.
Etter den fem dager lange behandlingen vil den andre avføringsprøven bli tatt.
Begge gruppene vil motta en 23-dagers kur med orale probiotika (to kapsler to ganger daglig) etterpå.
Pasientene ble bedt om å føre dagbok for å registrere avføringsvaner og registrere eventuelle uønskede hendelser.
Den tredje avføringsprøven vil bli tatt 28 dager etter koloskopien.
Spørreskjemaene fylles ut 28 dager og 84 dager etter koloskopien for å vurdere behandlingssvarene.
Polyetylenglykol og loperamid var tillatt under intervensjonen som redningsmedisin.
|
20g multi-stamme probiotikapulver via koloskopisk spray.
Probiotikaet som brukes i denne studien er SynPro-15G, som har 15 probiotika, inkludert Bacillus coagulans BC1031, Bifidobacterium bifidum BB14, Bifidobacterium breve BR18, Bifidobacterium animalis subsp.
lactis BAL06, Bifidobacterium longum (B.
longum) BL986, Lactobacillus acidophilus LA1063, Lactobacillus casei LC122, Lactobacillus delbrueckii subsp.
lactis LDL114, Lactobacillus fermentum LF26, Lactobacillus helveticus LH43, Lactobacillus paracasei LPC12, Lactobacillus plantarum LP198, Lactobacillus reuteri LR21, Lactobacillus rhamnosus rhamnosus 1 termo LRH100 konsentrasjon av en LRH10 oc00 og 1 LRH10 CFU/g (Synbiotech Corp., Kaohsiung, Taiwan).
SynPro-15G er laget enten som et hetteglass med pulver (2x1011 CFU/hetteglass) for koloskopisk spray eller som en kapsel (2x1010 CFU/kapsel) for oralt inntak.
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
En endring i IBS-SSS totalpoengsum på ≥50 poeng
Tidsramme: 84 dager
|
Det primære endepunktet er en reduksjon i IBS-SSS totalscore på ≥50 poeng. Abdominale symptomer vurderes på dag 0, dag 5, dag 28 og dag 84 ved hjelp av IBS-SSS spørreskjemaer.
Pasienter hvis totale IBS-SSS-score ble redusert med ≥50 poeng etter intervensjonen, anses som respondere.
En reduksjon på ≥175 poeng i IBS-SSS totalskåren anses å indikere signifikante kliniske forbedringer.
|
84 dager
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
---|---|---|
Bevaring av probiotika etter intervensjon
Tidsramme: 28 dager
|
Etterforskerne vil evaluere tarmmikrobiotaen ved fekal qPCR i henholdsvis PS-gruppen og PO-gruppen på dag 0, dag 5 og dag 28.
Etterforskerne vil også sammenligne den relative overfloden av målprobiotika mellom de to studiegruppene, slik som Lactobacillus acidophilus, Bifidobacterium bifidum, Streptococcus thermophilus eller andre.
|
28 dager
|
Endring av fekal mikrobiota etter intervensjon
Tidsramme: 28 dager
|
Etterforskerne vil evaluere tarmmikrobiotaen ved fekal qPCR i henholdsvis PS-gruppen og PO-gruppen på dag 0, dag 5 og dag 28.
Etterforskerne vil sammenligne fordelingen av tarmmikrobiota mellom D0, D5 og D28
|
28 dager
|
En reduksjon i Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS)
Tidsramme: 84 dager
|
Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) brukes også til å vurdere tilstedeværelsen av angst og depresjon.
HADS-skalaen vil bli registrert på dag 0 og dag 84.
|
84 dager
|
En reduksjon i Fatigue Assessment Scale (FAS)
Tidsramme: 84 dager
|
Fatigue måles ved hjelp av Fatigue Assessment Scale (FAS).
En reduksjon på ≥4 poeng i FAS-skåren anses å indikere signifikante kliniske forbedringer.
FAS vil bli registrert på dag 0 og dag 84.
|
84 dager
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Publikasjoner og nyttige lenker
Generelle publikasjoner
- Canavan C, West J, Card T. Review article: the economic impact of the irritable bowel syndrome. Aliment Pharmacol Ther. 2014 Nov;40(9):1023-34. doi: 10.1111/apt.12938. Epub 2014 Sep 9.
- Lovell RM, Ford AC. Global prevalence of and risk factors for irritable bowel syndrome: a meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2012 Jul;10(7):712-721.e4. doi: 10.1016/j.cgh.2012.02.029. Epub 2012 Mar 15.
- Francis CY, Morris J, Whorwell PJ. The irritable bowel severity scoring system: a simple method of monitoring irritable bowel syndrome and its progress. Aliment Pharmacol Ther. 1997 Apr;11(2):395-402. doi: 10.1046/j.1365-2036.1997.142318000.x.
- Mazzawi T. Gut Microbiota Manipulation in Irritable Bowel Syndrome. Microorganisms. 2022 Jun 30;10(7):1332. doi: 10.3390/microorganisms10071332.
- Bojanova DP, Bordenstein SR. Fecal Transplants: What Is Being Transferred? PLoS Biol. 2016 Jul 12;14(7):e1002503. doi: 10.1371/journal.pbio.1002503. eCollection 2016 Jul.
- Lai YT, Chen CY, Bair MJ. Epidemiology, Clinical Features, and Prescribing Patterns of Irritable Bowel Syndrome in Taiwan. Front Pharmacol. 2021 Dec 9;12:788795. doi: 10.3389/fphar.2021.788795. eCollection 2021.
- Gralnek IM, Hays RD, Kilbourne A, Naliboff B, Mayer EA. The impact of irritable bowel syndrome on health-related quality of life. Gastroenterology. 2000 Sep;119(3):654-60. doi: 10.1053/gast.2000.16484.
- El-Salhy M. Recent advances in the diagnosis of irritable bowel syndrome. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;9(9):1161-74. doi: 10.1586/17474124.2015.1067138. Epub 2015 Jul 15.
- Vasant DH, Paine PA, Black CJ, Houghton LA, Everitt HA, Corsetti M, Agrawal A, Aziz I, Farmer AD, Eugenicos MP, Moss-Morris R, Yiannakou Y, Ford AC. British Society of Gastroenterology guidelines on the management of irritable bowel syndrome. Gut. 2021 Jul;70(7):1214-1240. doi: 10.1136/gutjnl-2021-324598. Epub 2021 Apr 26.
- Verdu EF, Bercik P, Verma-Gandhu M, Huang XX, Blennerhassett P, Jackson W, Mao Y, Wang L, Rochat F, Collins SM. Specific probiotic therapy attenuates antibiotic induced visceral hypersensitivity in mice. Gut. 2006 Feb;55(2):182-90. doi: 10.1136/gut.2005.066100. Epub 2005 Aug 16.
- Hod K, Sperber AD, Ron Y, Boaz M, Dickman R, Berliner S, Halpern Z, Maharshak N, Dekel R. A double-blind, placebo-controlled study to assess the effect of a probiotic mixture on symptoms and inflammatory markers in women with diarrhea-predominant IBS. Neurogastroenterol Motil. 2017 Jul;29(7). doi: 10.1111/nmo.13037. Epub 2017 Mar 8.
- Li B, Liang L, Deng H, Guo J, Shu H, Zhang L. Efficacy and Safety of Probiotics in Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front Pharmacol. 2020 Apr 3;11:332. doi: 10.3389/fphar.2020.00332. eCollection 2020.
- Dale HF, Rasmussen SH, Asiller OO, Lied GA. Probiotics in Irritable Bowel Syndrome: An Up-to-Date Systematic Review. Nutrients. 2019 Sep 2;11(9):2048. doi: 10.3390/nu11092048.
- Khodadoostan M, Shavakhi A, Sherafat Z, Shavakhi A. Effect of Probiotic Administration Immediately and 1 Month after Colonoscopy in Diarrhea-predominant Irritable Bowel Syndrome Patients. Adv Biomed Res. 2018 Jun 25;7:94. doi: 10.4103/abr.abr_216_17. eCollection 2018.
- Niu HL, Xiao JY. The efficacy and safety of probiotics in patients with irritable bowel syndrome: Evidence based on 35 randomized controlled trials. Int J Surg. 2020 Mar;75:116-127. doi: 10.1016/j.ijsu.2020.01.142. Epub 2020 Jan 31.
- Gupta A, Khanna S. Fecal Microbiota Transplantation. JAMA. 2017 Jul 4;318(1):102. doi: 10.1001/jama.2017.6466. No abstract available.
- Hamazaki M, Sawada T, Yamamura T, Maeda K, Mizutani Y, Ishikawa E, Furune S, Yamamoto K, Ishikawa T, Kakushima N, Furukawa K, Ohno E, Honda T, Kawashima H, Ishigami M, Nakamura M, Fujishiro M. Fecal microbiota transplantation in the treatment of irritable bowel syndrome: a single-center prospective study in Japan. BMC Gastroenterol. 2022 Jul 14;22(1):342. doi: 10.1186/s12876-022-02408-5.
- El-Salhy M, Hatlebakk JG, Gilja OH, Brathen Kristoffersen A, Hausken T. Efficacy of faecal microbiota transplantation for patients with irritable bowel syndrome in a randomised, double-blind, placebo-controlled study. Gut. 2020 May;69(5):859-867. doi: 10.1136/gutjnl-2019-319630. Epub 2019 Dec 18.
- El-Salhy M, Winkel R, Casen C, Hausken T, Gilja OH, Hatlebakk JG. Efficacy of Fecal Microbiota Transplantation for Patients With Irritable Bowel Syndrome at 3 Years After Transplantation. Gastroenterology. 2022 Oct;163(4):982-994.e14. doi: 10.1053/j.gastro.2022.06.020. Epub 2022 Jun 14.
- Xu D, Chen VL, Steiner CA, Berinstein JA, Eswaran S, Waljee AK, Higgins PDR, Owyang C. Efficacy of Fecal Microbiota Transplantation in Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Am J Gastroenterol. 2019 Jul;114(7):1043-1050. doi: 10.14309/ajg.0000000000000198.
- Hendriks C, Drent M, Elfferich M, De Vries J. The Fatigue Assessment Scale: quality and availability in sarcoidosis and other diseases. Curr Opin Pulm Med. 2018 Sep;24(5):495-503. doi: 10.1097/MCP.0000000000000496.
- Cho HS, Park JM, Lim CH, Cho YK, Lee IS, Kim SW, Choi MG, Chung IS, Chung YK. Anxiety, depression and quality of life in patients with irritable bowel syndrome. Gut Liver. 2011 Mar;5(1):29-36. doi: 10.5009/gnl.2011.5.1.29. Epub 2011 Mar 16.
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Forventet)
Primær fullføring (Forventet)
Studiet fullført (Forventet)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- A BR 111 0 47
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- STUDY_PROTOCOL
- SEVJE
- ICF
- CSR
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .
Kliniske studier på Effekten av stoffet
-
Beijing Anzhen HospitalUkjentDrug Effect Disorder | Blodplateprokoagulerende aktivitetsmangelKina
-
Asceneuron S.A.RekrutteringDrug Drug InteractionNederland
-
Daewoong Pharmaceutical Co. LTD.RekrutteringDrug Drug InteractionKorea, Republikken
-
VistaGen Therapeutics, Inc.ParexelRekrutteringDrug Drug InteractionForente stater
-
CMP Development, LLCFullførtDrug Drug InteractionIndia
-
Shanghai Pharmaceuticals Holding Co., LtdFullført
-
Blade TherapeuticsFullført
-
Antios Therapeutics, IncFullførtDrug Drug InteractionCanada
-
KBP BiosciencesCovanceFullførtSunn | Drug Drug InteractionForente stater
-
University of Southern CaliforniaRekrutteringDrug Drug InteractionForente stater
Kliniske studier på Kolonskopisk probiotikaspray
-
Mednax Center for Research, Education, Quality...Phoenix Children's Hospital; Banner University Medical CenterFullførtTotal parenteral ernæring | Nekrotiserende enterokolitt hos nyfødteForente stater
-
Connecticut Children's Medical CenterRekruttering
-
Maneuver MarketingCitruslabsAktiv, ikke rekrutterende
-
Primus PharmaceuticalsProsoft ClinicalFullførtPsoriasisForente stater
-
Schwabe Pharma ItaliaFullførtRhinitt | Forkjølelse | Nasal slimhinnebetennelseItalia
-
University of ChicagoAvsluttet
-
Therapeutics, Inc.FullførtPlakk PsoriasisForente stater
-
Therapeutics, Inc.FullførtPlakk PsoriasisForente stater
-
Lithuanian University of Health SciencesKlaipėda University; Vita Longa ClinicFullførtMunnsykdommer | Halssmerter | Sprøyteatferd | Hals sykdommerLitauen
-
CSA Medical, Inc.TilbaketrukketLungesykdommer, obstruktiv | Luftveisobstruksjon | Lungesykdom luftveier | Luftveier; Obstruksjon, med emfysem