Badanie oceniające skuteczność i bezpieczeństwo kabotegrawiru (CAB) długo działającego (LA) plus (+) rylpiwiryny (RPV) LA w porównaniu z BIKTARVY® (BIK) u uczestników z ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV)-1, u których występuje supresja wirusologiczna (SOLAR)

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy w wieku 18 lat lub starsi (lub >=19, jeśli jest to wymagane przez lokalne agencje regulacyjne), w momencie podpisania świadomej zgody.

• Uczestniczka kwalifikuje się do udziału, jeśli nie jest w ciąży (co zostało potwierdzone ujemnym wynikiem testu ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG) w surowicy podczas badania przesiewowego i negatywnego testu hCG w moczu podczas randomizacji), nie karmi piersią i ma zastosowanie co najmniej jeden z poniższych warunków .

  1. Potencjał niereprodukcyjny zdefiniowany jako:

     • Kobiety przed menopauzą z jednym z poniższych:

       1. Udokumentowane podwiązanie jajowodów.
       2. Udokumentowana histeroskopowa procedura okluzji jajowodów z dalszym potwierdzeniem obustronnej niedrożności jajowodów.
       3. Usunięcie macicy.
       4. Udokumentowane obustronne wycięcie jajników
     • Okres pomenopauzalny definiowany jako 12-miesięczny spontaniczny brak miesiączki (w wątpliwych przypadkach próbka krwi z jednoczesnym poziomem hormonu folikulotropowego [FSH] i estradiolu odpowiadającym menopauzie). Kobiety stosujące hormonalną terapię zastępczą (HTZ) i których stan menopauzalny jest wątpliwy, będą musiały stosować jedną z wysoce skutecznych metod antykoncepcji, jeśli chcą kontynuować HTZ podczas badania. W przeciwnym razie muszą przerwać HTZ, aby umożliwić potwierdzenie stanu pomenopauzalnego przed włączeniem do badania.
  2. potencjału rozrodczego i zgadza się stosować jedną z opcji wymienionych na zmodyfikowanej liście wysoce skutecznych metod unikania ciąży u kobiet o potencjale rozrodczym (FRP) od 30 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku, przez cały czas trwania badania, przez co najmniej 30 dni po odstawieniu wszystkich badanych leków doustnych i przez co najmniej 52 tygodnie po odstawieniu CAB LA i RPV LA.
• Zdolne do wyrażenia świadomej zgody podpisanej, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu zgody i niniejszym protokole. Kwalifikujący się uczestnicy lub ich opiekunowie prawni (oraz najbliżsi krewni, jeśli jest to wymagane lokalnie) muszą podpisać pisemny formularz świadomej zgody przed przeprowadzeniem jakichkolwiek ocen określonych w protokole. Rejestracja uczestników, którzy nie są w stanie udzielić bezpośredniej świadomej zgody, jest opcjonalna i będzie oparta na lokalnych wymaganiach prawnych/regulacyjnych oraz wykonalności w miejscu przeprowadzenia procedur protokołu.
• Uczestnicy zarejestrowani we Francji muszą należeć do kategorii zabezpieczenia społecznego lub być jej beneficjentem.
• Musi być na nieprzerwanym aktualnym schemacie BIK przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym z niewykrywalnym mianem wirusa HIV-1 przez co najmniej 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. BIK musi być pierwszym lub drugim schematem uczestnika. Jeśli BIK jest drugim schematem, pierwszym schematem musi być schemat z inhibitorem integrazy (INI). Dozwolony jest tylko jeden wcześniejszy schemat z inhibitorem integrazy (INI), jeśli BIK jest schematem drugiego rzutu >=6 miesięcy przed badaniem przesiewowym. Każda historia stosowania schematów inhibitorów transferu nici innych niż integrazy (tj. nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy, inhibitor proteazy, receptor chemokin C-C 5 i inne inhibitory wejścia) są niedozwolone. Jakakolwiek wcześniejsza zmiana schematu, zdefiniowana jako jednoczesna zmiana pojedynczego leku lub wielu leków, musiała nastąpić ze względu na tolerancję/bezpieczeństwo, dostęp do leków lub wygodę/uproszczenie i nie mogła być dokonana z powodu niepowodzenia leczenia (HIV-1 RNA >=400 c/ml).

Oto ograniczone wyjątki:

• Zmiana z fumaranu dizoproksylu tenofowiru (TDF) na TAF nie będzie uważana za zmianę schematu leczenia.
• Historyczne okołoporodowe stosowanie nukleozydowego inhibitora odwrotnej transkryptazy (NRTI) podawanego jako dodatek do trwającej wysoce aktywnej terapii przeciwretrowirusowej (HAART) nie będzie uważane za zmianę schematu terapii ART.
• Dozwolone będzie wcześniejsze stosowanie leków antyretrowirusowych w kontekście profilaktyki poekspozycyjnej (PEP) lub profilaktyki przedekspozycyjnej (PrEP), gdy uczestnik był nosicielem wirusa HIV. Takie przypadki będą oceniane indywidualnie przez Monitora Medycznego i mogą wymagać udokumentowania negatywnego wyniku serologicznego w czasie PEP lub PrEP.
• Zmiana schematu dawkowania tego samego leku z dwóch razy dziennie na jeden raz dziennie nie będzie uważana za zmianę schematu ART, jeśli dane potwierdzają podobną ekspozycję i skuteczność.

• Zmiana postaci ze schematów wieloklasowych na schematy pojedynczego leczenia (te same leki) nie byłaby uważana za zmianę schematu ART.

  • Udokumentowane dowody pomiarów RNA HIV-1 w osoczu <50 c/ml w ciągu 6 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe.
  • HIV-1 RNA w osoczu <50 kopii/ml podczas badania przesiewowego.

Kryteria wyłączenia:

• W ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, każdy pomiar RNA HIV-1 w osoczu >=50 c/ml.
• W okresie od 6 do 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym udokumentowane dowody na jakikolwiek pomiar RNA HIV-1 w osoczu większy niż (>)200 c/ml lub 2 lub więcej pomiarów RNA HIV-1 w osoczu >=50 c/ml.
• Historia wcześniejszego niepowodzenia leczenia jakimkolwiek schematem ART zalecanym przez Departament Zdrowia i Opieki Społecznej (DHHS).
• Historia przerwy od leku >1 miesiąc z jakiegokolwiek powodu przed wizytą przesiewową, z wyjątkiem sytuacji, gdy wszystkie ART zostały przerwane ze względu na tolerancję i/lub obawy dotyczące bezpieczeństwa.
• Jakakolwiek zmiana w schemacie drugiego rzutu, zdefiniowana jako jednoczesna zmiana jednego leku lub wielu leków, spowodowana niepowodzeniem terapii wirusologicznej (zdefiniowana jako potwierdzony pomiar miana HIV 1 RNA w osoczu >=200 c/ml po początkowej supresji do <50 c/ml) ml podczas pierwszego rzutu schematu leczenia HIV).
• Uczestnicy, którzy obecnie uczestniczą lub spodziewają się zostać wybrani do innego badania interwencyjnego.
• Kobiety w ciąży, karmiące piersią lub planujące zajść w ciążę lub karmiące piersią podczas badania.
• Wszelkie dowody na obecną chorobę Center for Disease Control and Prevention (CDC) w stadium 3, z wyjątkiem skórnego mięsaka Kaposiego, który nie wymaga leczenia ogólnoustrojowego, oraz liczby CD4+ <200 komórek/mikrolitr, nie są wykluczające.
• Uczestnicy z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby.
• Wszelkie istniejące wcześniej schorzenia fizyczne lub psychiczne (w tym zaburzenia związane z używaniem substancji), które w opinii Badacza mogą zakłócać zdolność uczestnika do przestrzegania harmonogramu dawkowania i/lub oceny protokołów lub które mogą zagrażać bezpieczeństwu uczestnika.
• Uczestnicy uznani przez badacza za obarczonych wysokim ryzykiem napadów padaczkowych, w tym uczestnicy z niestabilnymi lub źle kontrolowanymi zaburzeniami napadowymi. Uczestnika, u którego w przeszłości występowały napady padaczkowe, można rozważyć włączenie do badania, jeśli badacz uważa, że ​​ryzyko nawrotu napadów jest niskie. Przed włączeniem do badania należy omówić wszystkie przypadki wcześniejszych napadów padaczkowych z lekarzem prowadzącym.

• Wszyscy uczestnicy zostaną przebadani pod kątem kiły.

  • Wykluczeni są uczestnicy z nieleczoną wtórną (późną utajoną) lub trzeciorzędową infekcją kiłą, zdefiniowaną jako dodatni szybki wynik reaginy w osoczu (RPR) i dodatni wynik testu krętkowego bez jasnej dokumentacji leczenia.
  • Uczestnicy z wynikiem fałszywie dodatnim RPR (z ujemnym testem krętkowym) lub seroszybkim RPR (utrzymywanie się reaktywnego testu kiły niekrętkowej pomimo historii adekwatnej terapii i braku dowodów na ponowną ekspozycję) mogą zostać zapisani po konsultacji z Monitorem Medycznym.
  • Uczestnicy z kiłą pierwotną lub wczesną utajoną kiłą wtórną (nabytą w ciągu poprzedniego roku), którzy mają dodatni wynik testu RPR i nie byli leczeni, mogą być leczeni w okresie przesiewowym, a jeśli w okresie przesiewowym nastąpi zakończenie antybiotykoterapii, mogą zostać dopuszczeni do udziału po konsultacji z Monitorem Medycznym. Jeśli leczenie antybiotykami nie może zostać zakończone przed zakończeniem okna badań przesiewowych, uczestnicy mogą zostać ponownie przebadani raz po zakończeniu antybiotykoterapii w kierunku kiły pierwotnej lub wczesnej utajonej wtórnej.
• Uczestnicy, którzy w ocenie badacza stwarzają znaczne ryzyko samobójstwa. Przy ocenie ryzyka samobójstwa należy wziąć pod uwagę niedawną historię zachowań samobójczych i/lub myśli samobójczych uczestnika.
• Uczestnik ma tatuaż, implant/ulepszenia pośladkowe lub inne schorzenia dermatologiczne pokrywające okolice pośladków, które mogą zakłócać interpretację reakcji w miejscu wstrzyknięcia.

• Dowody zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) na podstawie wyników badań przesiewowych w kierunku antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciał rdzeniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBc), przeciwciał powierzchniowych przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu B (anty-HBs) i kwasu dezoksyrybonukleinowego HBV ( DNA) w następujący sposób:

  1. Uczestnicy z pozytywnym wynikiem HBsAg są wykluczeni.
  2. Uczestnicy z ujemnym wynikiem anty-HBs, ale z dodatnim wynikiem anty-HBc (ujemny status HBsAg), zarówno z ujemnym, jak i dodatnim wynikiem na obecność HBV DNA, są wykluczeni.
• Osoby bezobjawowe z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) nie zostaną wykluczone, jednak badacze muszą dokładnie ocenić, czy wymagana jest terapia specyficzna dla zakażenia HCV; uczestnicy, którzy wymagają lub kwalifikują się do natychmiastowego leczenia HCV, są wykluczeni ze współzakażonych uczestników, którzy po wejściu do schematu SOLAR uznają, że leczenie zakażenia HCV jest uzasadnione lub pożądane przez uczestnika lub lekarza prowadzącego.

Uczestnicy ze współistniejącym zakażeniem HCV zostaną dopuszczeni do udziału w tym badaniu, jeśli:

1. Enzymy wątrobowe spełniają kryteria wejścia
2. Choroba HCV została odpowiednio zbadana, nie jest zaawansowana i nie będzie wymagać leczenia przed wizytą w 14. miesiącu. Dodatkowe informacje (jeśli są dostępne) na temat uczestników ze współistniejącym zakażeniem HCV podczas badania przesiewowego powinny obejmować wyniki biopsji wątroby, Fibroscan, ultrasonografii lub innej oceny zwłóknienia, historię marskości lub innej zdekompensowanej choroby wątroby, wcześniejsze leczenie oraz harmonogram/plan dla HCV leczenie.
3. W przypadku, gdy najnowsze dane z biopsji lub obrazowania nie są dostępne lub niejednoznaczne, do zweryfikowania kwalifikowalności zostanie wykorzystany wynik zwłóknienia (Fib)-4

I. Wynik Fib-4 >3,25 jest wykluczający ii. Wynik Fib-4 1,45-3,25 wymaga konsultacji z Monitorem Medycznym Zwłóknienie Formuła wyniku 4: d. Wiek x aminotransferaza asparaginianowa (AST)/płytki krwi x (kwadrat [aminotransferaza alaninowa {ALT}]).

• Niestabilna choroba wątroby (zdefiniowana przez którekolwiek z poniższych: obecność wodobrzusza, encefalopatia, koagulopatia, hipoalbuminemia, żylaki przełyku lub żołądka, uporczywa żółtaczka lub marskość wątroby lub niewyrównana marskość wątroby [na przykład {np.} wodobrzusze, encefalopatia lub krwawienie z żylaków] ), znane nieprawidłowości dróg żółciowych (z wyjątkiem zespołu Gilberta lub bezobjawowych kamieni żółciowych lub innej stabilnej przewlekłej choroby wątroby według oceny badacza).
• Historia marskości wątroby ze współistniejącym wirusowym zapaleniem wątroby lub bez.
• Trwające lub klinicznie istotne zapalenie trzustki
• Klinicznie istotna choroba sercowo-naczyniowa, zdefiniowana na podstawie historii/dowodów zastoinowej niewydolności serca, objawowej arytmii, dławicy piersiowej/niedokrwienia, zabiegu wszczepienia pomostów aortalno-wieńcowych (CABG) lub przezskórnej śródnaczyniowej angioplastyki wieńcowej (PTCA) lub jakiejkolwiek istotnej klinicznie choroby serca.
• Trwający nowotwór inny niż skórny mięsak Kaposiego, rak podstawnokomórkowy lub wycięty, nieinwazyjny rak płaskonabłonkowy skóry lub śródnabłonkowa neoplazja szyjki macicy; inne zlokalizowane nowotwory złośliwe wymagają zgody badacza i monitora medycznego badania na włączenie uczestnika przed randomizacją.
• Każdy stan, który w opinii badacza może zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanych leków lub uniemożliwić uczestnikowi otrzymanie badanego leku.
• Historia lub obecność alergii lub nietolerancji na badane leki lub ich składniki lub leki z ich klasy. Ponadto, jeśli heparyna jest stosowana podczas pobierania próbek farmakokinetycznych (PK), uczestnicy z historią nadwrażliwości na heparynę lub małopłytkowości wywołanej przez heparynę nie mogą być włączani.
• Obecna lub przewidywana potrzeba przewlekłego leczenia przeciwzakrzepowego, z wyjątkiem stosowania małych dawek kwasu acetylosalicylowego (mniejszych lub równych [<=]325 miligramów) lub dziedzicznych zaburzeń krzepnięcia i płytek krwi, takich jak hemofilia lub choroba von Willebranda.
• Skorygowany odstęp QT (QTc [Bazett]) >450 milisekund (ms) lub QTc (Bazett) >480 ms dla uczestników z blokiem odnogi pęczka Hisa.
• Znana lub podejrzewana aktywna infekcja koronawirusem-2019 (COVID-19) lub miała kontakt z osobą ze stwierdzonym COVID-19, w ciągu 14 dni od włączenia do badania.
• Znana lub podejrzewana obecność mutacji oporności zgodnie z wytycznymi Międzynarodowego Towarzystwa Antywirusowego Stanów Zjednoczonych Ameryki (IAS-USA) dotyczącymi oporności na poszczególne składniki BIK (BIC, FTC, TAF), RPV i CAB na podstawie dowolnego historycznego wyniku testu oporności .
• Wszelkie potwierdzone nieprawidłowości laboratoryjne stopnia 4. Pojedyncze powtórzenie testu jest dozwolone podczas fazy przesiewowej w celu weryfikacji wyniku.
• Każda ostra nieprawidłowość laboratoryjna podczas badania przesiewowego, która w opinii badacza wykluczałaby udział uczestnika w badaniu związku badanego.
• Uczestnik oszacował klirens kreatyny na <30 ml/minutę na 1,73 metra kwadratowego (m^2) za pomocą metody CKD-EPI (ang. Chronic Kidney Disease-Epidemiology Collaboration).
• ALT >=3 razy górna granica normy (GGN).
• Ekspozycja na eksperymentalny lek lub eksperymentalną szczepionkę w ciągu 30 dni, 5 okresów półtrwania środka testowego lub dwukrotności czasu trwania efektu biologicznego środka testowego, w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy, przed pierwszym dniem tego badania.

• Leczenie dowolnym z następujących środków w ciągu 28 dni od badania przesiewowego:

  • radioterapia;
  • cytotoksyczne środki chemioterapeutyczne;
  • leczenie gruźlicy z wyjątkiem izoniazydu (izonikotynylohydrazyd/INH);
  • środki przeciwzakrzepowe;
  • Immunomodulatory, które zmieniają odpowiedzi immunologiczne, takie jak przewlekłe systemowe kortykosteroidy, interleukiny lub interferony.
• Leczenie szczepionką immunoterapeutyczną przeciwko HIV-1 w ciągu 90 dni od badania przesiewowego.
• Leczenie jakimkolwiek środkiem, z wyjątkiem uznanej ART, jak dopuszczono powyżej, o udokumentowanej aktywności przeciwko HIV-1 w ciągu 28 dni badania w dniu 1. Dozwolone jest leczenie acyklowirem/walacyklowirem.
• Stosowanie leków, które są związane z Torsade de Pointes.
• Uczestnicy otrzymujący jakikolwiek zabroniony lek, który nie chce lub nie może przejść na inny lek.