Dexlansoprazol k léčbě laryngofaryngeálního refluxu a hypertrofie lingválních mandlí

POZADÍ A VÝZNAM:

Detail: Ke zpětnému toku žaludečního obsahu do jícnu dochází u zdravých lidí v omezené míře.[1] Když refluxovaný materiál překročí horní jícnový svěrač a chronicky se dostane do laryngofaryngu, nazývá se to laryngofaryngeální reflux (LPR). LPR se typicky projevuje jako dysfonie, pocit globusu, chronický kašel a podráždění krku. Nedávné studie naznačují, že neléčená LPR může být příčinou lingvální tonsilové hypertrofie (LTH), [2,3], která sama o sobě byla implikována jako faktor přispívající k syndromu obstrukční spánkové apnoe-hypopnoe (OSAHS).[4-6] Lingvální tonsilová tkáň (LTT) je přítomna v různé míře u většiny jedinců a má tendenci ustupovat s věkem. Ačkoli standardizované parametry pro definování LTH dosud nebyly stanoveny, nedávná studie Friedmana et al [7] prokázala, že v průměru subjekty s LPR, OSAHS nebo oběma onemocněními měly významně tlustší LTT na CT zobrazení než pacienti bez žádné z těchto chorob. Del Gaudio a spolupracovníci [2] identifikovali trend mezi rostoucí závažností LTH a frekvencí refluxních příhod, zatímco Mamede et al [3] nalezli pozitivní korelaci mezi symptomy refluxu a stupněm LTH.

Předpokládá se, že LTH na pozadí LPR je důsledkem edému a zánětu způsobeného chronickou expozicí tkání refluxované kyselině. Výsledný ztluštělý a zanícený LTT může zúžit retrolingvální dýchací cesty, čímž se zvyšuje pravděpodobnost obstrukce dýchacích cest a apnoických příhod. Teoreticky může zvýšení negativního nitrohrudního tlaku sekundárně k obstrukci naopak usnadnit další LPR.

Zatímco bylo prokázáno, že léčba refluxu u některých pacientů snižuje indexy závažnosti OSAHS [8–10] nebyla prokázána přímá příčinná souvislost mezi LPR a OSAHS. Podobně je zapotřebí více důkazů k objasnění přesného vztahu mezi LPR a LTH. Žádná studie dosud nezkoumala, zda léčba LPR snižuje LTH. Vyšetřovatelé předpokládají, že adekvátní léčba LPR pomocí PPI u pacientů s LTH povede k významnému snížení tloušťky LTT a také ke zlepšení symptomů OSAHS, pokud jsou přítomny. Navrhovaná studie je randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie, která má určit, zda kontrola LPR snižuje LTH a jako důsledek zlepšuje symptomy OSAHS. Kontrola LPR bude určena 24hodinovým monitorováním pH orofaryngu [11] a LTH bude měřen na CT. Zatímco délka času potřebného k tomu, aby došlo k regresi LTH, není v současné době známa, Reichel et al zjistili, že než je pozorováno zlepšení LPR, jsou obvykle nutné 3 měsíce terapie PPI. [12] Podobně studie Parka et al prokázala významně vyšší míru zlepšení nebo vymizení symptomů LPR, když léčba PPI trvala déle než 2 měsíce. [13] PŘEDBĚŽNÉ STUDIE Předběžné studie: V předchozí studii vyšetřovatelé použili axiální a sagitální CT snímky základny jazyka k měření LTT u pacientů s LPR, OSAHS, oběma stavy nebo žádnou nemocí. Výzkumníci zjistili, že pacienti s LPR, OSAHS nebo LPR+OSAHS měli významně tlustší LTT než pacienti bez LPR nebo OSAHS. Tato studie byla představena v roce 2009 na výročním zasedání Americké akademie otolaryngologie-chirurgie hlavy a krku a byla publikována v dubnu 2010 v časopise Otolaryngology-Head and Neck Surgery.

NÁVRH A METODY VÝZKUMU:

Přehled: Prospektivní, randomizovaná, dvojitě zaslepená, kontrolovaná studie v terciárním lékařském centru přidruženém k univerzitě.

Velikost vzorku: Aby bylo dosaženo síly 0,95, byla na základě a priori analýzy síly stanovena velikost vzorku 40 subjektů na skupinu (80 celkem). Velikost vzorku uvedená v původní koncepci byla odhadem a nebyla stanovena statisticky.

Postupy: Protokol studie začíná poté, co byl pacientovi diagnostikován laryngofaryngeální reflux (LPR) na základě rutinní anamnézy, fyzikálního vyšetření a diagnostických studií včetně 24hodinového monitorování orofaryngeálního pH pomocí monitorovacího systému Dx-pH (Restech, San Diego , Kalifornie). Potenciální kandidáti pro studii budou požádáni, aby podstoupili CT zobrazení základny jazyka. Ti, u kterých je následně diagnostikována hypertrofie lingvální tonzily (LTH), jak je určena střední tloušťkou tkáně lingvální tonzily (LTT) větší než 3,0 mm na axiálním a sagitálním zobrazení, budou způsobilí k zařazení, pokud splňují další kritéria pro zařazení uvedená výše. Očekává se, že doba zápisu bude trvat 12 měsíců a celková délka studia se předpokládá 18 měsíců.

Jakmile způsobilý pacient souhlasil s účastí ve studii a poskytl informovaný souhlas, bude náhodně zařazen do experimentální nebo kontrolní skupiny v poměru 1:1. Pacienti, stejně jako praktický lékař, který provádí léčbu, budou zaslepeni, pokud jde o přiřazení skupin pacientů. U pacientů v experimentální skupině bude zahájena 3měsíční léčba perorálním dexlansoprazolem 60 mg jednou denně. Pacienti v kontrolní skupině budou dostávat placebo jednou denně ústy po stejnou dobu. Po dokončení 3měsíčního léčebného režimu budou pacienti z obou skupin podstupovat opakované 24hodinové vyšetření pH orofaryngu a CT základny jazyka. Endoskopický nález LPR bude rovněž zaznamenáván před léčbou, měsíčně během léčby a po léčbě pomocí Reflux Finding Score (RFS). 3měsíční období léčby bylo zvoleno na základě předchozích studií, které prokázaly selhání ústupu symptomů po kratší době. Po zařazení budou pacienti na klinice navštěvováni přibližně každé čtyři týdny. Léčba cimetidinem 200 mg PO BID bude nabízena jako záchranná medikace pacientům kterékoli skupiny, jejichž symptomy LPR se během studie zhorší. Po zahájení bude cimetidin, stejně jako studovaný lék (dexlansoprazol nebo placebo), pokračovat po dobu trvání studie. Na závěr studie budou všichni pacienti přehodnoceni pro pokračování v léčbě na základě účinnosti dexlansoprazolu (po odslepení) a potřeby záchranné medikace (dexlansoprazol a placebo). Pokud cimetidin nenabídne úlevu, subjekt bude ze studie vyřazen a budou mu nabídnuty jiné možnosti léčby.

Jako subjektivní výstupní metriky budou použity Calgary Sleep Apnea Quality of Life Index (CSAQLI), vizuální analogová škála pro chrápání (VAS) a Epworthská škála ospalosti (ESS). Tyto dotazníky jsou ověřenými nástroji pro hodnocení symptomů obstrukčního syndromu spánkové apnoe/hypopnoe (OSAHS) a související kvality života. Reflux Symptom Index (RSI), validovaný nástroj pro hodnocení refluxních symptomů, bude také podáván spolu s ostatními dotazníky jak před zahájením terapie, tak znovu na konci 3měsíčního období.

Analýza a interpretace dat:

Statistická analýza se zaměří na určení, zda se velikost tkáně lingvální mandle liší před a po terapii. Vypočte se střední velikost tkáně lingvální mandle spolu se standardní odchylkou a ke stanovení statistické významnosti se použije Studentův t test.

Analýza bude také zkoumat průměrnou změnu ve čtyřech subjektivních metrikách, (1) Index kvality života při spánkové apnoe v Calgary, (2) Vizuální analogová stupnice chrápání, (3) Epworthská stupnice ospalosti a (4) Index příznaků refluxu. Opět budou vypočteny průměry a standardní odchylky a k posouzení statistické významnosti bude použit Studentův t test.