Dexlansoprazol zur Behandlung von laryngopharyngealem Reflux und Lingualtonsillenhypertrophie

HINTERGRUND UND BEDEUTUNG:

Detail: Der Rückfluss von Mageninhalt in die Speiseröhre tritt bei gesunden Menschen in begrenztem Umfang auf.[1] Wenn das refluxierte Material den oberen Ösophagussphinkter überschreitet und chronisch in den Laryngopharynx gelangt, wird dies als laryngopharyngealer Reflux (LPR) bezeichnet. LPR manifestiert sich typischerweise als Dysphonie, Globusgefühl, chronischer Husten und Rachenreizung. Jüngste Studien deuten darauf hin, dass eine unbehandelte LPR eine Ursache für eine linguale Tonsillenhypertrophie (LTH) sein kann, [2,3] die selbst als beitragender Faktor beim obstruktiven Schlafapnoe-Hypopnoe-Syndrom (OSAHS) impliziert wurde.[4-6] Linguales Tonsillengewebe (LTT) ist bei den meisten Menschen in unterschiedlichem Ausmaß vorhanden und neigt dazu, sich mit dem Alter zurückzubilden. Obwohl standardisierte Parameter zur Definition von LTH noch etabliert werden müssen, zeigte eine aktuelle Studie von Friedman et al. [7], dass im Durchschnitt Personen mit LPR, OSAHS oder beiden Krankheiten eine signifikant dickere LTT in der CT-Bildgebung aufwiesen als Patienten ohne eine der beiden Krankheiten. Del Gaudio und Mitarbeiter [2] identifizierten einen Trend zwischen zunehmendem Schweregrad von LTH und der Häufigkeit von Reflux-Ereignissen, während Mamede et al. [3] eine positive Korrelation zwischen Reflux-Symptomen und dem Grad von LTH fanden.

Es wird angenommen, dass LTH bei LPR aus Ödemen und Entzündungen resultiert, die durch chronische Exposition des Gewebes gegenüber der refluxierten Säure verursacht werden. Der resultierende verdickte und entzündete LTT kann den retrolingualen Atemweg verengen, was die Wahrscheinlichkeit einer Atemwegsobstruktion und Apnoe-Ereignisse erhöht. Theoretisch kann ein Anstieg des negativen intrathorakalen Drucks infolge der Obstruktion wiederum eine weitere LPR erleichtern.

Obwohl gezeigt wurde, dass die Behandlung von Reflux bei einigen Patienten die Indizes des OSAHS-Schweregrads verringert [8-10], wurde ein direkter kausaler Zusammenhang zwischen LPR und OSAHS nicht bewiesen. In ähnlicher Weise sind weitere Beweise erforderlich, um die genaue Beziehung zwischen LPR und LTH aufzuklären. Bisher hat keine Studie untersucht, ob die Behandlung von LPR LTH reduziert. Die Forscher gehen davon aus, dass eine angemessene Behandlung von LPR mit einem PPI bei Patienten mit LTH zu einer signifikanten Verringerung der LTT-Dicke sowie zu einer Verbesserung der OSAHS-Symptome, falls vorhanden, führen wird. Bei der vorgeschlagenen Studie handelt es sich um eine randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie, um festzustellen, ob die Kontrolle von LPR das LTH reduziert und als logische Folge die OSAHS-Symptome verbessert. Die LPR-Kontrolle wird durch eine 24-stündige oropharyngeale pH-Überwachung bestimmt [11], und LTH wird im CT gemessen. Während die Zeitdauer, die für das Auftreten einer LTH-Regression erforderlich ist, derzeit nicht bekannt ist, haben Reichel et al. herausgefunden, dass typischerweise eine 3-monatige PPI-Therapie erforderlich ist, bevor eine Verbesserung der LPR sichtbar wird. [12] In ähnlicher Weise zeigte eine Studie von Park et al. eine signifikant höhere Verbesserungs- oder Auflösungsrate von LPR-Symptomen, wenn die Behandlung mit einem PPI länger als 2 Monate dauerte. [13] VORLÄUFIGE STUDIEN Vorläufige Studien: In einer früheren Studie verwendeten die Forscher axiale und sagittale CT-Bilder des Zungengrunds, um LTT bei Patienten mit LPR, OSAHS, beiden Erkrankungen oder keiner Erkrankung zu messen. Die Forscher fanden heraus, dass Patienten mit LPR, OSAHS oder LPR+OSAHS eine signifikant dickere LTT aufwiesen als Patienten ohne LPR oder OSAHS. Diese Studie wurde auf der Jahrestagung 2009 der American Academy of Otolaryngology-Head and Neck Surgery vorgestellt und in der Ausgabe April 2010 der Zeitschrift Otolaryngology-Head and Neck Surgery veröffentlicht.

FORSCHUNGSDESIGN UND METHODEN:

Überblick: Prospektive, randomisierte, doppelblinde, kontrollierte Studie an einem tertiären, universitären Klinikum.

Stichprobengröße: Um eine Power von 0,95 zu erreichen, wurde eine Stichprobengröße von 40 Probanden pro Gruppe (insgesamt 80) basierend auf einer A-priori-Power-Analyse bestimmt. Die im ursprünglichen Konzept angegebene Stichprobengröße war eine Schätzung und wurde nicht statistisch ermittelt.

Verfahren: Das Studienprotokoll beginnt, nachdem bei einem Patienten laryngopharyngealer Reflux (LPR) auf der Grundlage von Routineanamnese, körperlicher Untersuchung und diagnostischen Studien einschließlich einer 24-stündigen oropharyngealen pH-Überwachung mit dem Dx-pH-Überwachungssystem (Restech, San Diego) diagnostiziert wurde , Kalifornien). Potenzielle Kandidaten für die Studie werden gebeten, sich einer CT-Bildgebung des Zungengrundes zu unterziehen. Diejenigen, bei denen anschließend eine linguale Tonsillenhypertrophie (LTH) diagnostiziert wird, wie durch eine mittlere Dicke des lingualen Tonsillengewebes (LTT) von mehr als 3,0 mm in axialer und sagittaler Ansicht bestimmt, kommen für die Aufnahme in Frage, sofern sie die oben aufgeführten zusätzlichen Einschlusskriterien erfüllen. Der Aufnahmezeitraum wird voraussichtlich 12 Monate dauern, und die Gesamtdauer der Studie wird voraussichtlich 18 Monate betragen.

Sobald ein geeigneter Patient der Teilnahme an der Studie zugestimmt und seine Einverständniserklärung abgegeben hat, wird er/sie nach dem Zufallsprinzip im Verhältnis 1:1 der Versuchs- oder Kontrollgruppe zugeordnet. Sowohl die Patienten als auch der behandelnde Arzt sind gegenüber der Patientengruppenzuordnung verblindet. Patienten in der experimentellen Gruppe werden mit einer 3-Monats-Behandlung mit einmal täglich oralem Dexlansoprazol 60 mg begonnen. Patienten in der Kontrollgruppe erhalten einmal täglich ein Placebo zum Einnehmen für die gleiche Dauer. Nach Abschluss des 3-monatigen Behandlungsschemas werden Patienten aus beiden Gruppen einer wiederholten 24-stündigen oropharyngealen pH-Messung und einem CT des Zungengrundes unterzogen. Endoskopische Befunde von LPR werden auch vor, monatlich während der Behandlung und nach der Behandlung mit dem Reflux Finding Score (RFS) aufgezeichnet. Basierend auf früheren Studien, die ein Versagen der Symptombeseitigung nach kürzerer Zeit gezeigt haben, wurde eine 3-monatige Behandlungsdauer gewählt. Nach der Registrierung werden die Patienten etwa alle vier Wochen in der Klinik gesehen. Die Behandlung mit Cimetidin 200 mg p.o. BID wird als Notfallmedikation für Patienten beider Gruppen angeboten, deren LPR-Symptome sich während der Studie verschlechtern. Einmal begonnen, werden Cimetidin sowie das Studienmedikament (Dexlansoprazol oder Placebo) für die Dauer der Studie fortgesetzt. Nach Abschluss der Studie werden alle Patienten auf der Grundlage der Wirksamkeit von Dexlansoprazol (nach Entblindung) und der Notwendigkeit einer Notfallmedikation (Dexlansoprazol und Placebo) für eine weitere Behandlung neu bewertet. Wenn Cimetidin keine Linderung bringt, wird der Proband aus der Studie genommen und es werden andere Behandlungsoptionen angeboten.

Als subjektive Ergebnismetriken werden der Calgary Sleep Apnoe Quality of Life Index (CSAQLI), die visuelle Analogskala für Schnarchen (VAS) und die Epworth Sleepiness Scale (ESS) verwendet. Diese Fragebögen sind validierte Instrumente zur Beurteilung der Symptome des obstruktiven Schlafapnoe-/Hypopnoe-Syndroms (OSAHS) und der damit verbundenen Lebensqualität. Der Reflux-Symptom-Index (RSI), ein validiertes Instrument zur Beurteilung von Reflux-Symptomen, wird zusammen mit den anderen Fragebögen sowohl vor Beginn der Therapie als auch erneut am Ende der 3-Monats-Periode verabreicht.

Datenanalyse und Interpretation:

Die statistische Analyse konzentriert sich auf die Bestimmung, ob sich die Gewebegröße der Zungenmandeln vor und nach der Therapie unterscheidet. Die durchschnittliche Größe des lingualen Tonsillengewebes wird zusammen mit der Standardabweichung berechnet und der Student-t-Test wird verwendet, um die statistische Signifikanz zu bestimmen.

Die Analyse wird auch die mittlere Veränderung in vier subjektiven Metriken untersuchen, (1) Calgary Sleep Apnoe Quality of Life Index, (2) Visual Analog Scale of Snoring, (3) Epworth Sleepiness Scale und (4) Reflux Symptom Index. Auch hier werden Mittelwerte und Standardabweichungen berechnet und der Student-t-Test wird verwendet, um die statistische Signifikanz zu bewerten.