Studie KRN23 u dospělých s X-vázanou hypofosfatemií (XLH)

Experimentální: Burosumab 1 mg/kg

Burosumab 1 mg/kg podávaný subkutánně (SC) každé 4 týdny po dobu trvání studie.

Biologický: burosumab

roztok pro SC injekci

Ostatní jména:

• KRN23
• UX023
• Crysvita

Komparátor placeba: Placebo

Placebo podávané SC každé 4 týdny až do týdne 24, následované burosumabem 1 mg/kg, po dobu trvání studie.

Biologický: burosumab

roztok pro SC injekci

Ostatní jména:

• KRN23
• UX023
• Crysvita

Jiný: Placebo

fyziologický roztok pro SC injekci

Procento účastníků, kteří dosáhli středních hladin sérového fosforu nad LLN (2,5 mg/dl [0,81 mmol/l]) ve středním bodě dávkovacího intervalu, jako průměr napříč dávkovými cykly mezi výchozí hodnotou a 24. týdnem

Změna z výchozího stavu na týden 24 v krátkém inventáři bolesti (BPI) Otázka 3 (Q3; nejhorší bolest za posledních 24 hodin) skóre

BPI hodnotí stav všech bolestí za posledních 24 hodin. Měří se dvě dimenze: závažnost bolesti (nejhorší, nejmenší, průměrná a nyní) a dopad bolesti na fungování (bolest narušující celkovou aktivitu, chůzi, práci, náladu, radost ze života, vztahy s ostatními a spánek). Otázka 3 krátké formy BPI (BPI-Q3) žádá subjekty, aby ohodnotily svou bolest jako nejhorší za posledních 24 hodin na stupnici od 0 (žádná bolest) do 10 (bolest tak silná, jak si dovedete představit).

Z modelu zobecněné odhadovací rovnice (GEE), který zahrnuje změnu od základní linie pro koncový bod zájmu jako závislou proměnnou; region, návštěva, léčba, skutečná randomizační stratifikace (není zahrnuta pro analýzu nejhorší bolesti BPI) a návštěva podle léčby jako fixní faktory; a Výchozí hodnota pro koncový bod zájmu jako kovariance, se složenou symetrickou kovarianční strukturou.

Změna skóre ztuhlosti indexu osteoartrózy (WOMAC) ze západního Ontaria a McMaster University na týden 24

WOMAC je 24-položkový dotazník hlášený účastníky se dvěma doménami, tuhostí (2 otázky) a fyzickou funkcí (17 otázek) za předchozích 48 hodin. WOMAC je podáván ve formátu 5-bodové Likertovy škály s použitím deskriptorů žádný, mírný, střední, závažný a extrémní odpovídající ordinální škále 0-4. Vyšší skóre na WOMAC ukazuje na horší tuhost a funkční omezení. Skóre se normalizuje na metriku 0-100, kde 0 byl nejlepší zdravotní stav a 100 nejhorší.

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje změnu od výchozí hodnoty pro tuhost WOMAC jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu tuhosti WOMAC jako kovariátu se sloučeninou symetrická kovarianční struktura.

Změna ze základního stavu na týden 24 ve skóre fyzické funkce WOMAC

WOMAC je 24-položkový dotazník hlášený účastníky se dvěma doménami, tuhostí (2 otázky) a fyzickou funkcí (17 otázek) za předchozích 48 hodin. WOMAC je podáván ve formátu 5-bodové Likertovy škály s použitím deskriptorů žádný, mírný, střední, závažný a extrémní odpovídající ordinální škále 0-4. Vyšší skóre na WOMAC ukazuje na horší tuhost a funkční omezení. Skóre se normalizuje na metriku 0-100, kde 0 byl nejlepší zdravotní stav a 100 nejhorší.

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje změnu od výchozí hodnoty pro fyzickou funkci WOMAC jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu fyzické funkce WOMAC jako kovariát, se složenou symetrickou kovarianční strukturou.

Změna od základní hodnoty v průběhu času ve skóre nejhorší bolesti BPI

Změna od výchozího stavu k návštěvám po základním stavu ve skóre BPI-Q3 (nejhorší bolest) jako průměrné skóre z denního deníku zaznamenaného během 1 týdne a skóre studijní návštěvy. BPI hodnotí stav všech bolestí za posledních 24 hodin. Měří se dvě dimenze: závažnost bolesti (nejhorší, nejmenší, průměrná a nyní) a dopad bolesti na fungování (bolest narušující celkovou aktivitu, chůzi, práci, náladu, radost ze života, vztahy s ostatními a spánek). Otázka 3 krátké formy BPI (BPI-Q3) žádá subjekty, aby ohodnotily svou bolest jako nejhorší za posledních 24 hodin na stupnici od 0 (žádná bolest) do 10 (bolest tak silná, jak si dovedete představit).

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje změnu od výchozí hodnoty pro nejhorší bolest BPI jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu nejhorší bolesti BPI jako kovarianci se složenou kovariancí symetrie struktura.

Změna od výchozí hodnoty v průběhu času ve skóre závažnosti bolesti BPI

Změna od výchozího stavu k návštěvám po základním stavu ve skóre závažnosti bolesti BPI jako průměr z denních skóre zaznamenaných v průběhu 1 týdne a skóre studijní návštěvy. BPI hodnotí stav všech bolestí za posledních 24 hodin. Měří se dvě dimenze: závažnost bolesti (nejhorší, nejmenší, průměrná a nyní) a dopad bolesti na fungování (bolest narušující celkovou aktivitu, chůzi, práci, náladu, radost ze života, vztahy s ostatními a spánek). Závažnost bolesti za posledních 24 hodin se hodnotí na stupnici od 0 (žádná bolest) do 10 (bolest tak silná, jak si dokážete představit).

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje změnu od výchozí hodnoty pro každý koncový bod BPI jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu každého koncového bodu BPI jako kovariát se složenou symetrií kovarianční struktura.

Změna od základní hodnoty v průběhu času ve skóre rušení bolesti BPI

Změna od základní linie k návštěvám po základním stavu ve skóre interference bolesti BPI zaznamenané v den studijní návštěvy. BPI hodnotí stav všech bolestí za posledních 24 hodin. Měří se dvě dimenze: závažnost bolesti (nejhorší, nejmenší, průměrná a nyní) a dopad bolesti na fungování (bolest narušující celkovou aktivitu, chůzi, práci, náladu, radost ze života, vztahy s ostatními a spánek). Rušení bolesti za posledních 24 hodin je hodnoceno na stupnici od 0 (neruší) do 10 (zcela zasahuje).

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje změnu od výchozí hodnoty pro každý koncový bod BPI jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu každého koncového bodu BPI jako kovariát se složenou symetrií kovarianční struktura.

Změna od základní linie v průběhu času ve skóre tuhosti WOMAC

WOMAC je 24-položkový dotazník hlášený účastníky se dvěma doménami, tuhostí (2 otázky) a fyzickou funkcí (17 otázek) za předchozích 48 hodin. WOMAC je podáván ve formátu 5-bodové Likertovy škály s použitím deskriptorů žádný, mírný, střední, závažný a extrémní odpovídající ordinální škále 0-4. Vyšší skóre na WOMAC ukazuje na horší tuhost a funkční omezení. Skóre se normalizuje na metriku 0-100, kde 0 byl nejlepší zdravotní stav a 100 nejhorší.

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje změnu od výchozí hodnoty pro tuhost WOMAC jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu tuhosti WOMAC jako kovariát se sloučeninou symetrická kovarianční struktura.

Změna od základní hodnoty v průběhu času ve skóre fyzické funkce WOMAC

WOMAC je 24-položkový dotazník hlášený účastníky se dvěma doménami, tuhostí (2 otázky) a fyzickou funkcí (17 otázek) za předchozích 48 hodin. WOMAC je podáván ve formátu 5-bodové Likertovy škály s použitím deskriptorů žádný, mírný, střední, závažný a extrémní odpovídající ordinální škále 0-4. Vyšší skóre na WOMAC ukazuje na horší tuhost a funkční omezení. Skóre se normalizuje na metriku 0-100, kde 0 byl nejlepší zdravotní stav a 100 nejhorší.

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje změnu od výchozí hodnoty pro tuhost WOMAC jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu tuhosti WOMAC jako kovariát se sloučeninou symetrická kovarianční struktura.

Změna od základní hodnoty v průběhu času ve skóre nejhorší únavy BFI

Změna od výchozího stavu k návštěvám po základním stavu v otázce stručného inventáře únavy 3 (Nejhorší únava za posledních 24 hodin; BFI-Q3) jako průměr z denních skóre zaznamenaných v průběhu 1 týdne a skóre studijní návštěvy. BFI je self-reported dotazník sestávající z 9 položek souvisejících s únavou hodnocených na numerické škále 0 až 10 s dobou vybavování 24 hodin. Měří se dvě dimenze: závažnost únavy a vliv únavy na každodenní život (aktivita, nálada, schopnost chůze, práce, vztahy s ostatními a radost ze života). Účastníci jsou požádáni, aby ohodnotili svou nejhorší únavu za posledních 24 hodin od 0 (žádná únava) do 10 (tak špatná, jak si dovedete představit).

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje změnu od výchozí hodnoty pro každý koncový bod BFI jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu každého koncového bodu BFI jako kovariátu, se složenou symetrickou kovarianční strukturou.

Změna od základní hodnoty v průběhu času v BFI Global Fatigue Score

Změna od výchozí hodnoty k návštěvám po základním stavu v celkovém skóre únavy BFI, vypočítané zprůměrováním všech 9 položek BFI zaznamenaných v den studijní návštěvy. BFI je self-reported dotazník sestávající z 9 položek souvisejících s únavou, které jsou hodnoceny na numerické škále s dobou zapamatování 24 hodin. Měří se dvě dimenze: závažnost únavy a vliv únavy na každodenní život (aktivita, nálada, schopnost chůze, práce, vztahy s ostatními a radost ze života). Skóre BFI Global Fatigue bylo vypočítáno zprůměrováním všech 9 položek na BFI. Globální skóre se pohybuje od 0 do 10, přičemž vyšší skóre ukazuje na horší závažnost únavy a interferenci.

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje změnu od výchozí hodnoty pro každý koncový bod BFI jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu každého koncového bodu BFI jako kovariátu, se složenou symetrickou kovarianční strukturou.

Změna biochemického markeru prokolagenu typu 1 N-propeptidu (P1NP) od výchozí hodnoty v průběhu času

Procentuální změna od výchozí hodnoty v průběhu času v biochemickém markeru kostní remodelace P1NP

Změna od výchozí hodnoty v průběhu času v biochemickém markeru kostní remodelace karboxy-terminální zesíťovaný telopeptid kolagenu typu I (CTx)

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje změnu od výchozí hodnoty pro CTx jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu CTx jako kovarianci se složenou kovariancí symetrie struktura.

Procentuální změna od výchozí hodnoty v průběhu času v biochemickém markeru kostní remodelace CTx

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje procentuální změnu od výchozí hodnoty pro CTx jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu CTx jako kovariátu se složenou symetrií kovarianční struktura.

Změna od výchozí hodnoty v průběhu času v biochemickém markeru kostní remodelace alkalické fosfatázy specifické pro kost (BALP)

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje změnu od výchozí hodnoty pro BALP jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu BALP jako kovariance se složenou kovariancí symetrie struktura.

Procentuální změna od výchozí hodnoty v průběhu času v biochemickém markeru kostní remodelace BALP

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje procentuální změnu od výchozí hodnoty pro BALP jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu pro kostní ALP jako kovariát se sloučeninou symetrická kovarianční struktura.

Změna od základní hodnoty v průběhu času v sérovém fosforu

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje změnu od výchozí hodnoty pro sérový fosfor jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu sérového fosforu jako kovariátu se sloučeninou symetrická kovarianční struktura.

Procentuální změna sérového fosforu od výchozí hodnoty v průběhu času

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje procentuální změnu od výchozí hodnoty pro sérový fosfor jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu sérového fosforu jako kovariátu s složená symetrie kovarianční struktura.

Změna od základní hodnoty v průběhu času v séru 1,25(OH)2D

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje změnu od výchozí hodnoty pro 1,25(OH)2D jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu 1, 25 (OH)2D jako kovariance se složenou symetrickou kovarianční strukturou.

Procentuální změna od výchozí hodnoty v průběhu času v séru 1,25(OH)2D

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje procentuální změnu od výchozí hodnoty pro 1,25(OH)2D jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu 1, 25 (OH)2D jako kovariát, se složenou symetrickou kovarianční strukturou.

Změna od základní hodnoty v průběhu 24 hodin fosforu v moči

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje změnu od výchozí hodnoty pro 24hodinový fosfor v moči jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu fosforu v moči jako kovariátu , se složenou symetrickou kovarianční strukturou.

Procentuální změna od výchozí hodnoty v průběhu 24 hodin fosforu v moči

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje procentuální změnu od výchozí hodnoty pro 24hodinový fosfor v moči jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu fosforu v moči jako kovariantní, se složenou symetrií kovarianční strukturou.

Změna od výchozí hodnoty v průběhu času v poměru renální tubulární maximální reabsorpční rychlosti fosfátu ke glomerulární filtraci (TmP/GFR)

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje změnu od výchozí hodnoty pro TmP/GFR jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu TmP/GFR jako kovariát, se složenou symetrickou kovarianční strukturou.

Procentuální změna od výchozí hodnoty v průběhu času v TmP/GFR

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje procentuální změnu od výchozí hodnoty pro TmP/GFR jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu TmP/GFR jako kovariát , se složenou symetrickou kovarianční strukturou.

Změna od základní hodnoty v průběhu času v tubulární reabsorpci fosfátu (TRP)

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje změnu od výchozí hodnoty pro TRP jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu TRP jako kovariance se složenou kovariancí symetrie struktura.

Procentuální změna od výchozí hodnoty v průběhu času v TRP

Odhady GEE jsou z modelu GEE, který zahrnuje procentuální změnu od výchozí hodnoty pro TRP jako závislou proměnnou, region, návštěvu, léčbu, skutečnou randomizační stratifikaci a návštěvu podle léčby jako fixní faktory a výchozí hodnotu TRP jako kovariátu se složenou symetrií kovarianční struktura.

Procento účastníků, kteří dosáhli středních hladin sérového fosforu nad LLN (2,5 mg/dl [0,81 mmol/L]) na konci dávkovacího cyklu, jako průměr napříč dávkovými cykly mezi výchozím stavem a týdnem 24

Změna sérového fosforu od výchozí hodnoty v každém středním bodě dávkovacího cyklu, jako průměr napříč dávkovými cykly mezi základní hodnotou a 24. týdnem

Procentuální změna sérového fosforu od výchozí hodnoty v každém středním bodě dávkovacího cyklu, jako průměr napříč dávkovými cykly mezi základní hodnotou a 24. týdnem

Změna sérového fosforu oproti výchozí hodnotě na každém konci dávkovacího cyklu, jak je zprůměrována napříč dávkovými cykly mezi základní hodnotou a 24. týdnem

Procentuální změna sérového fosforu oproti výchozí hodnotě na každém konci dávkovacího cyklu, jak je zprůměrována napříč dávkovými cykly mezi výchozí hodnotou a 24. týdnem

Časově upravená plocha pod křivkou (AUC) sérového fosforu mezi základní linií a týdnem 24