Studie ke zkoumání účinnosti přípravku Durvalumab plus Tremelimumab v kombinaci s chemoterapií ve srovnání s pembrolizumabem v kombinaci s chemoterapií u pacientů s metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) (TRITON)

Kritéria pro zařazení:

• Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný neskvamózní NSCLC ve stadiu IV, který není vhodný pro kurativní operaci nebo ozařování.
• Účastníci musí mít nádory s mutacemi STK11 nebo KEAP1 nebo KRAS. Komutace jsou také povoleny.
• Účastníci musí mít nádory, které postrádají aktivační mutace receptoru epidermálního růstového faktoru a fúze ALK.
• Žádná předchozí chemoterapie nebo jakákoli jiná systémová léčba metastatického NSCLC. Účastníci, kteří již dříve dostávali platinu jako adjuvans, neoadjuvans nebo definitivní chemoradiaci pro pokročilé onemocnění, jsou způsobilí za předpokladu, že k progresi došlo > 6 měsíců od konce poslední terapie.
• Žádná předchozí expozice imunitně zprostředkované terapii s výjimkou terapeutických protirakovinných vakcín během 12 měsíců do randomizace.
• Stav výkonnosti WHO/ECOG 0 nebo 1 při zařazení a randomizaci.
• Minimální očekávaná délka života ≥ 12 týdnů při randomizaci.
• Alespoň 1 léze, dříve neozářená, která se kvalifikuje jako cílová léze RECIST 1.1 na začátku a může být přesně změřena na začátku jako ≥ 10 mm v nejdelším průměru pomocí počítačové tomografie (CT)/CT-pozitronové emisní tomografie nebo magnetické rezonance a to je vhodné pro přesná opakovaná měření podle pokynů RECIST 1.1.
• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně:
• Negativní těhotenský test (moč nebo sérum) pro ženy ve fertilním věku
• Účastnice musí být 1 rok po menopauze, chirurgicky sterilní nebo musí používat jednu vysoce účinnou formu antikoncepce.
• Muži a ženy a jejich partneři musí používat přijatelnou metodu antikoncepce.
• Tělesná hmotnost > 30 kg

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli důkaz akutních nebo nekontrolovaných onemocnění nebo anamnéza alogenní transplantace orgánů.
• Histologie smíšeného malobuněčného karcinomu plic a NSCLC.
• Velký chirurgický zákrok během 28 dnů před první dávkou studijního zásahu nebo předpokládaná potřeba velkého chirurgického zákroku během studie.

• Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], systémový lupus erythematodes, sarkoidóza, granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida [vyžadující imunosupresivní systémovou léčbu, např. methotrexát, steroidy] hypofyzitida, uveitida atd.), autoimunitní pneumonitida a autoimunitní myokarditida. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Účastníci s vitiligem nebo alopecií.
  • Účastníci s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci.
  • Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu.
  • Účastníci bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s vedoucím klinické studie.
  • Účastníci s celiakií kontrolovaní pouze dietou.
• Lékařská kontraindikace dubletové chemoterapie na bázi platiny.

• Anamnéza jiné primární malignity kromě:

  • Malignita léčená s kurativním záměrem bez známého aktivního onemocnění ≥ 2 roky před první dávkou studijní intervence a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
  • Adekvátně resekovaná nemelanomová rakovina kůže a kurativní léčba in situ onemocnění.
• Přetrvávající toxicity (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] stupeň ≥ 2) způsobené předchozí protinádorovou terapií, alopecie a vitiligo jsou vyloučeny toxicity.
• Účastníci s neuropatií stupně ≤ 2 mohou být zvažováni na základě úsudku zkoušejícího. Mohou být zahrnuti i účastníci s ireverzibilní toxicitou, u které se podle názoru zkoušejícího neočekává, že by mohla být exacerbována léčbou se studijní intervencí (např. ztráta sluchu).
• Komprese míchy, pokud není asymptomatická a stabilní.

• Účastník splňuje následující:

  - Symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná srdeční arytmie (multifokální předčasné komorové kontrakce, bigeminie, trigeminie, ventrikulární tachykardie), která vyžaduje léčbu (CTCAE stupeň 3), symptomatická nebo nekontrolovaná fibrilace síní navzdory léčbě nebo asymptomatická setrvalá komorová tachykardie. Účastníci s fibrilací síní kontrolovanou léky nebo arytmiemi kontrolovanými kardiostimulátory mohou být povoleni na základě posouzení zkoušejícího a doporučené konzultace kardiologa.

• Jakákoli souběžná chemoterapie, hodnocený přípravek, biologická nebo hormonální terapie pro léčbu rakoviny. Současné užívání hormonální terapie u stavů nesouvisejících s rakovinou (např. hormonální substituční terapie) je přijatelné.
• Není povolena žádná radiační terapie, pokud se nejedná o 1) definitivní ozařování, které bylo aplikováno alespoň 6 měsíců předtím, 2) paliativní ozařování mozku s přidruženými kritérii stability nebo absence symptomů nebo 3) paliativní ozařování bolestivých kostních lézí ( musí obsahovat méně než 30 % kostní dřeně)

• Pacienti s podezřením na mozkové metastázy při screeningu by měli před vstupem do studie podstoupit intravenózní (IV) kontrastní MRI (preferováno) nebo IV kontrastní CT/CT-PET mozku. Pokud jsou detekovány mozkové metastázy, musí být pacienti před randomizací léčeni. Randomizace je povolena pouze v případě, že pacienti s mozkovými metastázami mají:

  • Potvrzený stabilní stav
  • Neurologicky vrácené na výchozí hodnotu Mozkové metastázy nebudou na začátku zaznamenány jako cílové léze RECIST.
• Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze.
• Je známo, že byl pozitivně testován na aktivní tuberkulózní infekci

• Známá aktivní infekce hepatitidy, pozitivní HCV protilátka, HBsAg nebo anti-HBc při screeningu. Účastníci s prodělanou nebo vyřešenou infekcí HBV (definovanou jako přítomnost anti-HBc a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilí. Účastníci pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí, pouze pokud je PCR negativní na HCV RNA. Účastníci koinfikovaní HBV a HCV nebo koinfikovaní HBV a HDV, konkrétně: HBV pozitivní (přítomnost HBsAg a/nebo anti-HBcAb s detekovatelnou HBV DNA); A

  • HCV pozitivní (přítomnost anti-HCV protilátek); NEBO
  • HDV pozitivní (přítomnost anti-HDV protilátek).
• Známá infekce virem lidské imunodeficience (HIV), která není dobře kontrolována.

• Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou studijní intervence. Následující výjimky z tohoto kritéria:

  • Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce).
  • Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahujících 10 mg/den prednisonu nebo jeho ekvivalentu.
  • Steroidy jako premedikace u hypersenzitivních reakcí (např. premedikace CT vyšetření, premedikace pro chemoterapii) nebo jednorázová dávka pro paliativní účely (např. kontrola bolesti).
• Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou studijní intervence.
• Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo období sledování intervenční studie.
• Účastníci se známou přecitlivělostí na některý z intervencí studie nebo na kteroukoli pomocnou látku produktů.
• Pouze pro ženy: V současné době těhotné (potvrzeno pozitivním těhotenským testem) nebo kojící ženy nebo které plánují otěhotnět.

Účastnice by se měly zdržet kojení od zařazení do studie po celou dobu studie a až do 14 měsíců po poslední dávce cisplatiny nebo 180 dnů po pemetrexedu nebo 90 dnů po tremelimumabu nebo durvalumabu nebo pembrolizumabu, podle toho, co je delší; a během léčby karboplatinou.