Eine Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Durvalumab plus Tremelimumab in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zu Pembrolizumab in Kombination mit Chemotherapie bei Patienten mit metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC). (TRITON)

Einschlusskriterien:

• Histologisch oder zytologisch dokumentierter, nicht-plattenepithelialer NSCLC im Stadium IV, der nicht für eine kurative Operation oder Bestrahlung geeignet ist.
• Die Teilnehmer müssen Tumore mit STK11-, KEAP1- oder KRAS-Mutationen haben. Auch Co-Mutationen sind erlaubt.
• Die Teilnehmer müssen Tumore haben, denen aktivierende Mutationen des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors und ALK-Fusionen fehlen.
• Keine vorherige Chemotherapie oder andere systemische Therapie bei metastasiertem NSCLC. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer, die zuvor eine platinhaltige adjuvante, neoadjuvante oder definitive Radiochemotherapie wegen einer fortgeschrittenen Erkrankung erhalten haben, sofern die Progression > 6 Monate nach Ende der letzten Therapie eingetreten ist.
• Keine vorherige Exposition gegenüber einer immunvermittelten Therapie, ausgenommen therapeutische Impfstoffe gegen Krebs, innerhalb von 12 Monaten vor der Randomisierung.
• WHO/ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 bei Aufnahme und Randomisierung.
• Mindestlebenserwartung ≥ 12 Wochen bei Randomisierung.
• Mindestens eine zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn als RECIST 1.1-Zielläsion gilt und zu Studienbeginn mit Computertomographie (CT)/CT-Positronenemissionstomographie oder Magnetresonanztomographie mit ≥ 10 mm im längsten Durchmesser genau gemessen werden kann und das für genaue wiederholte Messungen gemäß den RECIST 1.1-Richtlinien geeignet ist.
• Ausreichende Organ- und Knochenmarksfunktion:
• Negativer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) für Frauen im gebärfähigen Alter
• Weibliche Teilnehmer müssen 1 Jahr nach der Menopause sein, chirurgisch steril sein oder eine hochwirksame Form der Empfängnisverhütung anwenden
• Männliche und weibliche Teilnehmer und ihre Partner müssen eine akzeptable Verhütungsmethode anwenden.
• Körpergewicht > 30 kg

Ausschlusskriterien:

• Jeglicher Hinweis auf akute oder unkontrollierte Erkrankungen oder Vorgeschichte einer allogenen Organtransplantation.
• Gemischter kleinzelliger Lungenkrebs und NSCLC-Histologie.
• Größerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention oder eine voraussichtliche Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie.

• Aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankungen oder entzündliche Erkrankungen (einschließlich entzündlicher Darmerkrankungen [z. B. Kolitis oder Morbus Crohn], systemischer Lupus erythematodes, Sarkoidose, Granulomatose mit Polyangiitis, Morbus Basedow, rheumatoide Arthritis [erfordern eine immunsuppressive systemische Therapie, z. B. Methotrexat, Steroide]) , Hypophysitis, Uveitis usw.), Autoimmunpneumonitis und Autoimmunmyokarditis. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Teilnehmer mit Vitiligo oder Alopezie.
  • Teilnehmer mit Hypothyreose (z. B. nach dem Hashimoto-Syndrom), die stabil auf Hormonersatztherapie angewiesen ist.
  • Jede chronische Hauterkrankung, die keiner systemischen Therapie bedarf.
  • Teilnehmer ohne aktive Erkrankung in den letzten 5 Jahren können eingeschlossen werden, jedoch nur nach Rücksprache mit dem klinischen Studienleiter.
  • Teilnehmer mit Zöliakie, die allein durch die Ernährung kontrolliert werden.
• Medizinische Kontraindikation für eine platinbasierte Dublett-Chemotherapie.

• Vorgeschichte eines anderen primären Malignoms, außer:

  • Mit kurativer Absicht behandelte Malignität ohne bekannte aktive Erkrankung ≥ 2 Jahre vor der ersten Dosis der Studienintervention und mit geringem potenziellem Risiko für ein Wiederauftreten
  • Angemessen resezierter nicht-melanozytärer Hautkrebs und kurativ behandelte In-situ-Erkrankung.
• Anhaltende Toxizitäten (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] Grad ≥ 2), die durch eine frühere Krebstherapie, Alopezie und Vitiligo verursacht wurden, sind ausgeschlossene Toxizitäten.
• Teilnehmer mit Neuropathie Grad ≤ 2 können nach Einschätzung des Prüfarztes in Betracht gezogen werden. Teilnehmer mit irreversibler Toxizität, von der nach Ansicht des Prüfarztes nicht vernünftigerweise zu erwarten ist, dass sie durch die Behandlung mit Studienintervention verschlimmert wird, können eingeschlossen werden (z. B. Hörverlust).
• Kompression des Rückenmarks, sofern nicht asymptomatisch und stabil.

• Der Teilnehmer erfüllt Folgendes:

  - Symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, unkontrollierte Herzrhythmusstörungen (multifokale vorzeitige ventrikuläre Kontraktionen, Bigeminie, Trigeminie, ventrikuläre Tachykardie), die eine Behandlung erfordern (CTCAE Grad 3), symptomatisches oder unkontrolliertes Vorhofflimmern trotz Behandlung oder asymptomatische anhaltende ventrikuläre Tachykardie. Teilnehmer mit medikamentös kontrolliertem Vorhofflimmern oder durch Herzschrittmacher kontrollierten Arrhythmien können auf der Grundlage der Beurteilung des Prüfarztes zugelassen werden, wobei die Konsultation eines Kardiologen empfohlen wird.

• Jede gleichzeitige Chemotherapie, Prüfpräparat-, Biologika- oder Hormontherapie zur Krebsbehandlung. Die gleichzeitige Anwendung einer Hormontherapie bei nicht krebsbedingten Erkrankungen (z. B. Hormonersatztherapie) ist akzeptabel.
• Eine Strahlentherapie ist nicht zulässig, es sei denn, es handelt sich um 1) eine definitive Bestrahlung, die mindestens 6 Monate zuvor verabreicht wurde, 2) eine palliative Bestrahlung des Gehirns mit entsprechenden Kriterien für Stabilität oder das Fehlen von Symptomen oder 3) eine palliative Bestrahlung schmerzhafter Knochenläsionen ( dieser muss weniger als 30 % des Knochenmarks ausmachen)

• Bei Patienten mit Verdacht auf Hirnmetastasen beim Screening sollte vor Studienbeginn eine intravenöse (IV) kontrastmittelverstärkte MRT (bevorzugt) oder eine intravenöse kontrastmittelverstärkte CT/CT-PET des Gehirns durchgeführt werden. Wenn Hirnmetastasen festgestellt werden, müssen die Patienten vor der Randomisierung behandelt werden. Eine Randomisierung ist nur zulässig, wenn bei Patienten mit Hirnmetastasen:

  • Bestätigter stabiler Zustand
  • Neurologisch auf den Ausgangswert zurückgeführt. Hirnmetastasen werden zu Studienbeginn nicht als RECIST-Zielläsionen erfasst.
• Vorgeschichte einer leptomeningealen Karzinomatose.
• Es ist bekannt, dass er positiv auf eine aktive Tuberkulose-Infektion getestet wurde

• Bekannte aktive Hepatitis-Infektion, positiver HCV-Antikörper, HBsAg oder Anti-HBc beim Screening. Teilnahmeberechtigt sind Teilnehmer mit einer früheren oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als Vorhandensein von Anti-HBc und Fehlen von HBsAg). Teilnehmer, die positiv auf HCV-Antikörper reagieren, sind nur teilnahmeberechtigt, wenn die PCR negativ für HCV-RNA ist. Teilnehmer, die mit HBV und HCV koinfiziert oder mit HBV und HDV koinfiziert sind, nämlich: HBV-positiv (Vorhandensein von HBsAg und/oder Anti-HBcAb mit nachweisbarer HBV-DNA); UND

  • HCV-positiv (Vorhandensein von Anti-HCV-Antikörpern); ODER
  • HDV-positiv (Vorhandensein von Anti-HDV-Antikörpern).
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV), die nicht gut kontrolliert wird.

• Aktuelle oder frühere Einnahme von immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention. Ausnahmen von diesem Kriterium sind:

  • Intranasale, inhalative, topische Steroide oder lokale Steroidinjektionen (z. B. intraartikuläre Injektion).
  • Systemische Kortikosteroide in physiologischen Dosen, die 10 mg Prednison oder ein Äquivalent pro Tag nicht überschreiten dürfen.
  • Steroide als Prämedikation für Überempfindlichkeitsreaktionen (z. B. CT-Scan-Prämedikation, Prämedikation für Chemotherapie) oder als Einzeldosis für palliative Zwecke (z. B. Schmerzkontrolle).
• Erhalt eines abgeschwächten Lebendimpfstoffs innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Gleichzeitige Einschreibung in eine andere klinische Studie, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder die Nachbeobachtungszeit einer interventionellen Studie.
• Teilnehmer mit bekannter Überempfindlichkeit gegen einen der Studieninterventionen oder einen der Hilfsstoffe der Produkte.
• Nur für Frauen: Derzeit schwanger (bestätigt durch positiven Schwangerschaftstest) oder stillend oder die planen, schwanger zu werden.

Weibliche Teilnehmer sollten während der gesamten Studie und bis zu 14 Monate nach der letzten Cisplatin-Dosis oder 180 Tage nach Pemetrexed oder 90 Tage nach Tremelimumab oder Durvalumab oder Pembrolizumab, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, ab der Einschreibung auf das Stillen verzichten. und während der Behandlung mit Carboplatin.