Vurdering af malariavaccinekandidaten SumayaVac-1 hos raske voksne i alderen 18-45 år, der bor i et malariaendemisk land (SUM-101)

Mål:

For at evaluere hos raske voksne af afrikansk oprindelse, der tidligere har været udsat for malariaparasitten, der modtager SumayaVac-1 (SUM-101) versus rabieskontrol (Verorab®) vaccine:

Primære mål

• Sikkerhed og reaktogenicitet af SumayaVac-1 (SUM-101).
• Immunogenicitet af SumayaVac-1 (SUM-101).

Sekundære mål

• Forholdet mellem SumayaVac-1 (SUM-101) vaccine-inducerede antistofniveauer, in vitro effektorfunktioner og isotypefordeling med aseksuelle parasitvæksthastigheder i blodstadiet efter homolog kontrolleret human malariainfektion (CHMI).

Udforskende mål

• Sammenligning af SumayaVac-1 (SUM-101) induceret immunoglobulin-isotypefordeling og varighed mellem malariapræ-eksponerede og malarianaive deltagere fra det tidligere fase Ia-studie i Heidelberg.
• Finskala epitopkortlægning af SumayaVac-1 (SUM-101) specifikke antistoffer, herunder specifikke CD4+ og CD8+ T-celleepitoper ved hjælp af peptidarrays, for at undersøge sammenhængen mellem cellulær immunrespons med humoral serokonversion og undersøge den potentielle sammenhæng med beskyttelse efter homolog CHMI .
• Sammenligning af SumayaVac-1 (SUM-101) induceret cellulær immunitet mellem malaria præ-eksponerede og malaria naive deltagere fra det tidligere fase Ia studie i Heidelberg.
• Undersøgelse af B- og T-celle repertoiret før og efter SumayaVac-1 (SUM-101) vaccination, samt efter homolog CHMI.
• Integrerede transkriptom- og immunoglobulingen-repertoireanalyser af MSP-1-specifikke B-celler ved hjælp af enkeltcelleteknologier.
• Glycosyleringsmønstre af MSP-1-specifikke funktionelle antistoffer.
• Undersøg off-target IgG- og IgM-repertoire efter SumayaVac-1 (SUM-101)-vaccination ved hjælp af immunoproteomics og deres sammenhæng med beskyttelse efter homolog CHMI.
• Undersøg strukturen af ​​MSP-1-protein bundet til funktionelle antistoffer ved kryo-elektrontomografi for at kortlægge konformationelle epitoper.
• Mekanismer for malariaspecifik antistofdiversitetsgenerering, posttranslationel modifikation af antistoffer og B- og T-cellehukommelsesgenerering og vedligeholdelse.
• Humant og parasittranskriptom i perifert blod under et tidligt stadium af aseksuel blodstadieparasitæmi efter homolog CHMI.
• Kvaliteten og mængden af ​​perifert blod γδ T-celle-responser hos deltagere med eller uden homolog CHMI (alle 40 deltagere).
• Lever til blod inokulumstørrelse af de CHMI-inducerede parasitter efter homolog CHMI (25 deltagere, der gennemgår homolog CHMI).

Studere design:

Dette er et randomiseret, kontrolleret, dobbeltblindt, parallelgruppe, enkeltcenter fase Ib-forsøg til vurdering af sikkerhed, reaktogenicitet og immunogenicitet og parasitvæksthastigheder efter homolog CHMI af SumayaVac-1 (SUM-101) hos raske, malaria-eksponerede voksne af afrikansk oprindelse i alderen 18-45 år.

Undersøgelsen er opdelt i to dele:

Vaccinationer (Del 1) I alt vil der blive tilmeldt 40 deltagere (mænd og kvinder). 20 deltagere vil blive randomiseret til at modtage tre månedlige inokulationer (på D0, D28 og D56) med forsøgsproduktet, SumayaVac-1 (SUM-101), og 20 deltagere vil blive randomiseret til at modtage den registrerede rabiesvaccine, Verorab®, som kontroller .

Af driftsmæssige årsager vil deltagerne blive delt i to grupper på 20 deltagere.

• Gruppe 1 vil have en sentinel undergruppe (2 SumayaVac-1 (SUM-101) & 1 Verorab® rabiesvaccine) med en 48 timers sikkerhedsovervågningsperiode før de resterende 17 deltagere (8 SumayaVac-1 (SUM-101) & 9 Verorab® rabiesvaccine) i gruppe 1 får deres 1. vaccination.
• Gruppe 2 vil være sammensat af 20 deltagere (10 SumayaVac-1 (SUM-101) & 10 Verorab® rabiesvaccine). Alle besøg i gruppe 2 vil blive forskudt med 3 uger sammenlignet med gruppe 1 for at skabe minimal overlapning af studierelaterede aktiviteter.

Efter hver vaccination (udført på D0, D28 og D56) forbliver deltagerne på anlægget i 2 timer før deres udskrivelse til hjemmet. Deltageren vil blive ringet op dagligt på telefon (eller hjemmebesøg hvis nødvendigt) indtil 6 dage efter vaccination til opfølgning.

For alle deltagere vil vaccinationsopfølgningsbesøg på stedet finde sted 7, 14 og 28 dage efter hver vaccination.

CHMI (Del 2) I alt vil 25 deltagere (15 SumayaVac-1 (SUM-101) & 10 Verorab®-vaccinerede, udvalgt tilfældigt blandt de samlede 40 deltagere) gennemgå homolog CHMI med svækkede sporozoitter 4 uger efter den 3. vaccination.

Af driftsmæssige årsager forbliver deltagerne i de to separate grupper, der er defineret i vaccinationsdelen.

Efter CHMI opholder deltageren sig i 2 timer på anlægget, inden han udskrives. Deltageren vil blive ringet op dagligt på telefon (eller hjemmebesøg hvis nødvendigt) indtil 4 dage efter CHMI for opfølgning.

5 dage efter CHMI vil deltagerne vende tilbage til stedet og blive indlagt på afdelingen til nærmere observation i den periode, hvor parasitæmi eventuelt kunne påvises.

Deltageren forbliver indespærret på stedet, indtil han/hun anses for at være positiv for malaria eller når 28 dage efter CHMI.

Alle deltagere vil derefter modtage malariabehandling (i 3 dage) og blive udskrevet efter at være blevet bekræftet som malarianegative.

CHMI-opfølgningsbesøg på stedet vil finde sted 3 måneder (D168) og 6 måneder (D252) efter CHMI.

Mål og procedurer:

Skriftligt informeret samtykke vil blive taget forud for enhver undersøgelsesprocedure. Raske deltagere vil blive screenet og randomiseret før administration af undersøgelsens IMP.

Vaccinationer (Del 1) På dagen for 1. vaccination kontrolleres deltagerens helbredsstatus igen, og berettigelsen bekræftes. Der tages prøver til sikkerheds-, humorale, cellulære og eksplorative målinger (baseline). Vaccination gives, og deltageren forbliver på stedet i 2 timer, inden han udskrives. Telefonisk opfølgning (eller hjemmebesøg om nødvendigt) vil blive udført dagligt indtil 6 dage efter hver vaccination. 7, 14 og 28 dage efter hver vaccination (udført på D0, D28 og D56) vil deltageren blive inviteret til at vende tilbage til anlægget, og helbredsstatus kontrolleres.

Yderligere deltageropfølgningsbesøg vil finde sted på D112 (W16) og D140 (W20) efter 1. vaccination. Prøveudtagning for humorale og cellulære responser vil blive udført ved D112 (W16) og D140 (W20). Derudover vil prøveudtagning til eksplorative målinger blive udført ved D112 (W16) (Vac1 + 4 måneders opfølgningsbesøg på stedet).

CHMI (Del 2) 4 uger efter den 3. vaccination inviteres en tilfældigt udvalgt undergruppe af deltagere (n=25; 15 SumayaVac-1 (SUM-101) & 10 Verorab®-vaccinerede) til at deltage i CHMI-delen af ​​studiet.

På dagen for CHMI kontrolleres deltagerens helbredsstatus og berettigelse bekræftet. Der tages prøver til sikkerheds-, cellulære, humorale og eksplorative målinger. CHMI udføres, og deltagerne bliver på stedet i 2 timer, inden de udskrives. Telefoniske opfølgninger (eller hjemmebesøg om nødvendigt) vil blive udført dagligt indtil 4 dage efter CHMI for at kontrollere deltagerens helbredsstatus.

5 dage efter CHMI vil deltagerne vende tilbage til stedet for at kontrollere helbredstilstanden og for indlæggelse på afdelingen for nærmere observation.

I løbet af denne indespærringsperiode på stedet vil kliniske vurderinger og blodudtagninger blive udført, indtil deltageren anses for malariapositiv (antal på >500 parasitter/µl i qPCR eller malariasymptomer med en positiv hurtig diagnostisk test (RDT)) eller når 28 dage efter CHMI. Blodprøver vil blive opbevaret til qPCR-baseret vurdering af aseksuel parasitæmi i blodstadiet og PMR. Når først anset for positiv for malaria eller 28 dage efter CHMI (hvis stadig malaria negativ), vil prøver til sonderende målinger blive taget efterfulgt af anti-malaria behandling i 3 dage. Ved afslutningen af ​​den anti-malariabehandling vil sundhedstilstanden blive kontrolleret, og blodprøver vil blive indsamlet for at bekræfte aseksuel negativitet i blodstadiet.

Når der ikke er medicinsk kontraindikation, vil deltageren blive udskrevet. CHMI-opfølgningsbesøg vil finde sted 3 måneder (D168) og 6 måneder (D252) efter CHMI og vil omfatte sundhedstjek og prøveudtagning for humorale svar.

Antal deltagere med begrundelse:

Vaccination: 40 voksne deltagere Samlet: 20 SumayaVac-1 (SUM-101) og 20 Verorab® kontrolgruppe 1 Sentinel undergruppe

• 2 SumayaVac-1 (SUM-101)
• 1 Verorab®-kontrolfølgergruppe
• 8 SumayaVac-1 (SUM-101)
• 9 Verorab® kontrolgruppe 2
• 10 SumayaVac-1 (SUM-101)
• 10 Verorab® kontrol CHMI: 25 fra 40 voksne deltagere, der modtog vaccination Samlet: 15 SumayaVac-1 (SUM-101) og 10 Verorab® kontrolgruppe 1
• 12 (7 har modtaget SumayaVac-1 (SUM-101) & 5 har modtaget Verorab® kontrol) Gruppe 2
• 13 (8 har modtaget SumayaVac-1 (SUM-101) og 5 har modtaget Verorab® kontrol) Da dette er et fase I-forsøg, er der ikke foretaget nogen formel beregning af prøvestørrelsen. Prøvestørrelsen anses for tilstrækkelig til at undersøge sikkerheden og reaktogeniciteten af ​​SumayaVac-1 (SUM-101) og humoral og cellulær immunogenicitet.

Undersøgelsesprodukt/intervention:

Vaccination: Intramuskulær injektion af SumayaVac-1 (SUM-101) sammensat af 150 µg MSP-1 + 5 µg GLA-SE CHMI: Direkte venøs inokulering af 3,2 x 103 oprensede, infektiøse P. falciparum sporozoiter (NF54SPZ Challengetrain) ), Sanaria®)

Kontrolintervention: Vaccinationskontrol: Intramuskulær injektion af rabiesvaccine (Verorab®)

Studievarighed: Den samlede undersøgelsesvarighed inklusive screening vil være cirka 40 uger inklusive screeningsperioden.

Undersøgelsens varighed for hver deltager involveret i vaccinationerne (del 1) og CHMI (del 2) (n=25) er 36 uger.

For deltagere, der ikke gennemgår CHMI (n=15), vil undersøgelsens varighed være 20 uger.

Studiecenter: Bagamoyo Research and Training Center i Ifakara Health Institute

Statistisk Analyse inkl. Effektanalyse:

Se ovenfor for begrundelse for prøvestørrelse. For at evaluere de primære endepunkter for sikkerhed og reaktogenicitet vil AE'er og SAE'er blive præsenteret i henhold til endepunktsdefinitionerne ovenfor. AE-rapportering vil omfatte ordret udtryk, foretrukket term (PT), systemorganklasse (SOC), behandling, sværhedsgrad, forhold til interventionsprodukterne og alvor, rapportering af antallet af deltagere, der oplever hver hændelse og det samlede antal af hver hændelse. Laboratoriesikkerhedsparametre vil blive opsummeret som absolutte værdier og ændringer 28 dage efter hver vaccination sammenlignet med baseline (før 1. vaccination) og sammenlignet med værdier lige før hver vaccination.

For at evaluere immunogenicitetens primære endepunkter som defineret ovenfor, vil SumayaVac-1 (SUM-101)-vaccine-induceret humoral immunogenicitet blive opsummeret som antistofresponser på SumayaVac-1 (SUM-101) ved ELISA over tid, og gange ændringer af antistofresponser ift. baseline.

For alle analyser vil der blive opført data for hver deltager. Der vil blive udført beskrivende analyser (antal observationer, aritmetisk eller geometrisk middelværdi, standardafvigelse, minimum, maksimum, median, interkvartilområde, alt efter hvad der er relevant, for kontinuerlige data, og tællinger og procenter for kategoriske data). Resultater vil blive præsenteret efter modtaget vaccination, samlet og separat for deltagere, der var/ikke var i CHMI-delen.

Yderligere detaljer vil blive uddybet i en statistisk analyseplan (SAP), herunder for de sekundære og eksplorative mål.