B-MAD-Chemotherapie bei neu diagnostiziertem extranodalem NK/T-Zell-Lymphom

Titel der Studie: Phase-I/II-Studie mit Brentuximab Vedotin und Methotrexat/L-Asparaginase/Dexamethason (B-MAD)-Chemotherapie bei Patienten mit neu diagnostiziertem extranodalem NK/T-Zell-Lymphom

Phase: I/II

Anzahl der Patienten: 36

Lernziele

Primär

• Bestimmung der Sicherheit und optimalen Dosis von Brentuximab Vedotin bei Anwendung in Kombination mit Methotrexat, L-Asparaginase und Dexamethason bei der Behandlung von neu diagnostizierten ENKTL-Patienten

Sekundär

• Bewertung der klinischen Wirksamkeit dieses Regimes
• Um auf das Gesamtansprechen zuzugreifen, einschließlich der Gesamtansprechrate (ORR), des krankheitsfreien Überlebens (DSF) und des progressionsfreien Überlebens (PFS).

Überblick über das Studiendesign:

Offene, multizentrische, nicht randomisierte 3+3-Dosiseskalationsstudie, beginnend mit 1,2 mg/kg Brentuximab Vedotin i.v. an Tag 1 eines 21-tägigen Zyklus in Kombination mit einer MAD-Fixdosis-Chemotherapie (Methotrexat, L-Asparaginase und Dexamethason). Der erste Zyklus wird zur Bestimmung der empfohlenen Phase-II-Dosis ausgewertet.

Die Patienten erhalten die Behandlung je nach Krankheitsstadium wie folgt:

• Patienten mit lokalisiertem ENKTL (Stadium IE oder Stadium IIE) erhalten eine Involved-Field-Bestrahlung (IRFT) von 40-50 Gy mit begleitender wöchentlicher intravenöser Gabe von Cisplatin. Drei bis fünf Wochen nach Abschluss von IFRT und Cisplatin wird die B-MAD-Chemotherapie alle 21 Tage für 3 Zyklen verabreicht.
• Patienten mit fortgeschrittenem ENKTL (Stadium III oder IV) erhalten B-MAD alle 21 Tage für 6 Zyklen.

Studienpopulation:

Patienten mit neu diagnostiziertem ENKTL werden für die Aufnahme untersucht.

Studiendauer: 3 Jahre

Bestimmung der Stichprobengröße

ENKTL ist eine seltene und sehr aggressive Krankheit. Aufgrund der Seltenheit wurden in den meisten veröffentlichten Studien zur Bewertung neuer Behandlungsschemata für ENKTL etwa 20-40 Patienten in ihre Studien aufgenommen. Da die Phase I dieser Studie als 3+3-Dosiseskalation konzipiert ist, werden in diese Studie etwa 3-12 Patienten mit lokalisiertem Stadium in Phase I zur Dosisfindung aufgenommen. Die Anfangsdosis von Brentuximab Vedotin beträgt 1,2 mg/kg und wird allmählich gesteigert, bis eine dosislimitierende Toxizität (DLT) beobachtet wird. Zunächst werden 3 Patienten mit 1,2 mg/kg Brentuximab Vedotin behandelt und auf DLT überwacht. Wenn bei allen 3 Patienten am Ende ihres ersten Behandlungszyklus keine DLT beobachtet wird, kann mit der Dosiseskalation auf die nächste Dosisstufe (1,8 mg/kg) begonnen werden. Wenn bei einem der ersten 3 Patienten eine DLT beobachtet wird, werden weitere 3 Patienten eingeschlossen, wodurch die Kohorte auf 6 Patienten erweitert wird. Diese Patientenkohorte wird mit der gleichen vorherigen Dosis von 1,2 mg/kg behandelt und auf DLTs überwacht. Wenn kein DLT beobachtet wird, kann mit der Dosiseskalation auf die nächste Stufe (1,8 mg/kg) begonnen werden. Wenn bei mindestens 2 der 6 Patienten DLTs beobachtet werden, wird die vorherige Dosis (0,8 mg/kg) als MTD definiert. Über die maximale Anzahl von 12 Patienten und 1,8 mg/kg hinaus wird es keine weitere zusätzliche Patientenaufnahme und Dosiseskalation geben, da die MTD überschritten wird.

Für die Phase-II-Studie gab es nach Überprüfung der Anzahl der ENKTL-Patienten im Thai-Lymphom-Studiengruppenregister von 2007 bis 2013 106 neu diagnostizierte ENKTL-Patienten im Register. Dies entspricht ungefähr 15 neu diagnostizierten ENKTL-Patienten pro Jahr. Da diese Studie eine Patientenrekrutierungszeit von drei Jahren hat und in Bezug auf die Referenz aus anderen früheren Studien beträgt die ungefähre Gesamtzahl der Patienten in dieser Studie für Phase I und II 36.

Populationen für Analysen

Das vollständige Analyseset (FAS) umfasst alle Patienten, die in die Studie aufgenommen wurden.

Das Per-Protocol-Analyse (PAS)-Set umfasst alle Patienten in der FAS, die B-MAD-Zyklen abgeschlossen haben.

Das dosisbestimmende Set (DDS) umfasst alle Patienten in der SAS, die nach Abschluss des ersten B-MAD-Zyklus mindestens eine gültige Sicherheitsbewertung hatten oder aufgrund von DLT früher abbrachen.

Demografische und grundlegende Merkmale

Demografische Merkmale und Grundlinienmerkmale werden individuell nach Patienten aufgelistet und anhand deskriptiver Statistiken nach Kohorte zusammengefasst. Das FAS wird verwendet.

Wirksamkeitsanalyse

Das Wirksamkeitsanalyse-Set (EAS) umfasst alle Patienten, die in der Lage sind, die Wirksamkeit mindestens einmal nach Studienbeginn zu bewerten.

Sicherheitsanalyse

Das Safety Analysis Set (SAS) umfasst alle Patienten der FAS, die mindestens eine Dosis B-MAD erhalten haben und mindestens eine gültige Sicherheitsbewertung nach Baseline hatten. (Die Aussage, dass ein Patient keine unerwünschten Ereignisse bei der CNI hatte, bestätigt eine gültige Sicherheitsbewertung.