Quimioterapia B-MAD en linfoma de células T/NK extraganglionar recién diagnosticado

Título del estudio: Estudio de fase I/II de quimioterapia con brentuximab vedotina y metotrexato/L-asparaginasa/dexametasona (B-MAD) en pacientes con linfoma extraganglionar de células NK/T recién diagnosticado

Fase: I/II

Número de pacientes: 36

Objetivos del estudio

Primario

• Determinar la seguridad y la dosis óptima de brentuximab vedotin cuando se usa en combinación con metotrexato, L-asparaginasa y dexametasona en el tratamiento de pacientes con ENKTL recién diagnosticados.

Secundario

• Evaluar la eficacia clínica de este régimen
• Para acceder a las respuestas generales, incluida la tasa de respuesta general (ORR), la supervivencia libre de enfermedad (DSF), la supervivencia libre de progresión (PFS).

Descripción general del diseño del estudio:

Estudio abierto, multicéntrico, no aleatorizado, de aumento de dosis 3+3, comenzando con 1,2 mg/kg de brentuximab vedotin i.v. en el día 1 de un ciclo de 21 días en combinación con dosis fija de quimioterapia MAD (metotrexato, L-asparaginasa y dexametasona). El primer ciclo será evaluado para la determinación de la dosis recomendada de fase II.

Los pacientes recibirán el tratamiento según el estadio de la enfermedad de la siguiente manera:

• Los pacientes con ENKTL localizado (estadio IE o estadio IIE) recibirán radiación de campo involucrado (IRFT) 40-50 Gy con cisplatino intravenoso semanal concomitante. De tres a cinco semanas después de completar la IFRT y el cisplatino, se administrará quimioterapia B-MAD cada 21 días durante 3 ciclos.
• Los pacientes con ENKTL avanzado (estadio III o estadio IV) recibirán B-MAD cada 21 días durante 6 ciclos.

Población de estudio:

Los pacientes con ENKTL recién diagnosticado serán evaluados para la inscripción.

Duración del estudio: 3 años

Determinación del tamaño de la muestra

ENKTL es una enfermedad rara y altamente agresiva. Debido a la rareza, la mayoría de los estudios publicados que evaluaron un nuevo régimen de tratamiento para ENKTL inscribieron aproximadamente de 20 a 40 pacientes en sus estudios. Dado que la fase I de este estudio está diseñada como un aumento de dosis de 3+3, entonces este estudio inscribirá aproximadamente de 3 a 12 pacientes con etapa localizada en la fase I para encontrar la dosis. La dosis inicial de brentuximab vedotin será de 1,2 mg/kg, aumentando gradualmente hasta que se observe toxicidad limitante de la dosis (DLT). Inicialmente, 3 pacientes serán tratados con 1,2 mg/kg de brentuximab vedotin y serán monitoreados para DLT. Si no se observa DLT en los 3 pacientes al final de su primer ciclo de tratamiento, puede comenzar el aumento de la dosis al siguiente nivel de dosis (1,8 mg/kg). Si se observa una DLT en 1 de los primeros 3 pacientes, se incluirán 3 pacientes adicionales, ampliando la cohorte a 6 pacientes. Esta cohorte de pacientes se tratará con la misma dosis anterior de 1,2 mg/kg y se controlarán las DLT. Si no se observa DLT, puede comenzar el aumento de la dosis al siguiente nivel (1,8 mg/kg). Si se observan DLT en 2 o más en cualquiera de los 6 pacientes, la dosis anterior (0,8 mg/kg) se definirá como MTD. No habrá más inclusión de pacientes adicionales ni aumento de dosis más allá del número máximo de 12 pacientes y 1,8 mg/kg, ya que se excederá la MTD.

Para el estudio de fase II, después de revisar el número de pacientes con ENKTL en el Registro del Grupo de Estudio de Linfoma de Tailandia, hubo 106 pacientes con ENKTL recién diagnosticados en el registro entre 2007 y 2013. Esto se tradujo en aproximadamente 15 pacientes ENKTL recién diagnosticados por año. Dado que este estudio tiene un tiempo de acumulación de pacientes de tres años y con respecto a la referencia de otros estudios previos, el total aproximado de pacientes en este estudio para la fase I y II es 36.

Poblaciones para análisis

El conjunto de análisis completo (FAS) se compone de todos los pacientes que se inscribieron en el estudio.

El conjunto de análisis por protocolo (PAS) se compone de todos los pacientes del FAS que completaron ciclos de B-MAD.

El conjunto de determinación de dosis (DDS) se compone de todos los pacientes en el SAS que tuvieron al menos una evaluación de seguridad válida después de completar el primer ciclo de B-MAD o discontinuar antes debido a DLT.

Características demográficas y de referencia

Las características demográficas y de referencia se enumerarán individualmente por paciente y se resumirán por cohorte utilizando estadísticas descriptivas. Se utilizará el FAS.

Análisis de eficacia

El conjunto de análisis de eficacia (EAS) se compone de todos los pacientes que pueden evaluar la eficacia al menos una vez después del inicio.

Análisis de seguridad

El conjunto de análisis de seguridad (SAS) se compone de todos los pacientes del FAS que recibieron al menos una dosis de B-MAD y tuvieron al menos una evaluación de seguridad posterior al inicio válida. (La declaración de que un paciente no tuvo eventos adversos en el CRF confirma una evaluación de seguridad válida.