Sicherheit der RUTI®-Impfung bei MDR-TB-Patienten

Einschlusskriterien

Um an dieser Studie teilnehmen zu können, muss ein Proband alle folgenden Kriterien erfüllen:

• Lungen-MDR-TB diagnostiziert und daher mit TB-Medikamenten der zweiten Wahl behandelt;
• Aufnahme in eine TB-Abteilung/Krankenhaus mit routinemäßig diagnostizierter pulmonaler MDR-TB mit klinischem Status ≥ 6 mit Bandim-TB-Score in Kombination mit Röntgenaufnahme des Brustkorbs; und mikrobiologischen Kriterien nach Anamnese), mittels Gen-Schnelltest (GeneXpert TB-Test) und MGIT zur Bestätigung oder Line Probe Assay; oder klassische diagnostische Werkzeuge, einschließlich Sputummikroskopie und Kultur, gefolgt von phänotypischen Arzneimittelempfindlichkeitstests. Alle diese medizinischen Informationen werden in die Krankengeschichte aufgenommen;
• Frauen und Männer im Alter von ≥ 18; Frauen im gebärfähigen Alter: mindestens 2 Jahre nach der Menopause oder chirurgisch steril (z. Ligatur der Eileiter); Frauen im gebärfähigen Alter (einschließlich Frauen weniger als 2 Jahre nach der Menopause) müssen bei der Einschreibung einen negativen Schwangerschaftstest haben und sich bereit erklären, hochwirksame Methoden der Empfängnisverhütung anzuwenden (d. h. Diaphragma plus Spermizid oder Kondom für Männer plus Spermizid, orales Kontrazeptivum in Kombination mit einer zweiten Methode, Verhütungsimplantat, injizierbares Kontrazeptivum, Dauerintrauterinpessar, sexuelle Abstinenz oder ein vasektomierter Partner) während der Teilnahme an der Studie und für 30 Tage nach Studienende für jede Gruppe; Männer müssen während der Teilnahme an der Studie und für 30 Tage nach Studienende für die jeweilige Gruppe einer doppelten Barrieremethode zur Empfängnisverhütung (Kondom plus Spermizid oder Diaphragma plus Spermizid) zustimmen; oder der männliche Patient oder seine Partnerin müssen chirurgisch steril sein (z. Vasektomie, Tubenligatur) oder die Partnerin muss postmenopausal sein;
• Der Patient muss eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben;
• Der Patient muss bereit und in der Lage sein, an allen Studienbesuchen teilzunehmen und alle Studienverfahren einzuhalten.

Einschlusskriterien für die Impfung

• Nach erfolgreichem Abschluss von 16, 8 oder 4 Wochen (je nach Kohorte) MDR-TB-Behandlung, vollständig überwacht und
• Mit vorteilhaftem anfänglichem Ansprechen auf die Therapie, belegt durch:

Klinische Ansprechkriterien: Patienten, die in einer TB-Station / einem Krankenhaus aufgenommen wurden, bei denen routinemäßig eine pulmonale MDR-TB diagnostiziert wurde (gemäß klinischem Status ≤ 5 mit Bandim-TB-Score) (33).

Eine vorübergehende Verschlechterung röntgenologischer Anomalien des Brustkorbs könnte durch eine paradoxe Entzündungsreaktion erklärt werden, und dies muss daher nicht unbedingt als Behandlungsversagen interpretiert werden; eine solche Entscheidung hängt vom Konsens mit dem DSMB ab; Anzeichen einer Besserung auf dem Röntgenbild des Brustkorbs.

• Mikrobiologische Ansprechkriterien: Es muss eine Reduktion der Bazillenlast im Sputum mittels der Reduktion der Bazillenzahl im GeneXpert TB-Test und Flüssigkultur (MGIT) bestätigt werden (Diagnose Woche 0 erhoben in der Anamnese). Woche 4 in Kohorten C, Woche 8 in beiden Kohorten (A-B) und Woche 12 und 16 in Kohorte A.

Ausschlusskriterien

Ein potenzieller Proband, der eines der folgenden Kriterien erfüllt, wird von der Teilnahme an dieser Studie ausgeschlossen:

• Unfähigkeit, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben;
• Frauen, die während des Versuchszeitraums gemeldet oder festgestellt wurden oder bereit waren, schwanger zu sein;
• Schweregrad der Erkrankung, der eine vollständige Bewertung ausschließt: erwarteter früher Tod, nachgewiesen durch Atemversagen, niedriger Blutdruck, WHO-Leistungsscore 3-4; Beteiligung des Zentralnervensystems bei Tuberkulose (TB-Meningitis, intrakranielle Tuberkulome), da es zu wenig Beweise für eine wirksame Arzneimitteldurchdringung für Zweitlinien-TB-Medikamente gibt;
• Schwere komorbide Zustände, die eine vollständige Bewertung ausschließen, d. h. aktiver Lungenkrebs, akutes Koronarsyndrom, Herzinsuffizienz, die NYHA-Klasse 2 übersteigt; eine Diagnose einer metastasierten Malignität; Nierenversagen über der Kreatinin-Clearance < 30 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel, was die Verabreichung von Aminoglykosiden und Capreomycin, die als die wichtigsten Zweitlinien-TB-Medikamente angesehen werden, ernsthaft erschweren würde; Fettleibigkeit (BMI > 30 kg/m2); chronische Lebererkrankung - Child-Pugh-Klasse C;
• Einer der folgenden Laborparameter:

Aspartataminotransferase (AST) oder Alaninaminotransferase (ALT) > 3 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) Gesamtbilirubin > 2 x ULN Neutrophilenzahl ≤ 500 Neutrophile / mm3 Thrombozytenzahl < 50.000 Zellen / mm3

• Erhalt oder voraussichtlicher Erhalt einer Tagesdosis von ≥ 10 mg systemischem Prednison oder Äquivalent innerhalb des Zeitraums ab 14 Tagen vor der Einschreibung. Hinweis: Patienten dürfen eine akute, kurze Behandlung mit Methylprednisolon oder Prednison oder einem Äquivalent zur Behandlung einer akuten Exazerbation von COPD oder einer reaktiven Atemwegserkrankung bei Asthmatikern erhalten;
• Zytotoxische Chemotherapie oder Strahlentherapie innerhalb der letzten 3 Monate;
• HIV-Koinfektion, wenn CD4-Zellzahl < 250 Zellen/mm3 bei HIV-Diagnose; von denen mit > 250 Kopien/ml wird erwartet, dass sie eine ausreichende zelluläre Immunantwort aufbauen können und daher geeignet sind;
• Bluttransfusion in den letzten drei Wochen vor der Studie;
• Dokumentierte Allergie gegen TB-Impfstoffe, insbesondere gegen den RUTI®-Impfstoff.