Wirksamkeit von Hitzeschockprotein (HSP)-Inhibitoren bei myeloproliferativen Syndromen (MPS) (HSP-SMP)

Hitzeschockproteine ​​(HSP) waren im Laufe der Evolution der Arten sehr hoch konserviert und zeichnen sich durch ihre Chaperonfunktion aus, die auf ihrer Fähigkeit beruht, Aggregation zu verhindern und die Renaturierung/den Abbau beschädigter Proteine ​​zu fördern. Sie steuern unter anderem auch JAK2, einen Schlüsselschritt, der aufgrund der JAK2V617F-Mutation bei der Signalübertragung bei myeloproliferativen Syndromen (MPS) dereguliert ist. Diese HSP haben durch ihre mehrfache hemmende Wirkung auf apoptotische Prozesse auch eine starke zytoprotektive Wirkung.

Über die Höhe der HSP-Expression, insbesondere für HSP70 und HSP27, in MPS-Zellen ist wenig bekannt.

In-vitro-Studien an verschiedenen Zellmodellen haben jedoch das Interesse von HSP90-Inhibitoren an der Verlangsamung der Zellproliferation bei MPS gezeigt. Diese Ergebnisse wurden in Tiermodellen mit Ergebnissen hinsichtlich Blutbild und Gesamtüberleben bestätigt. Darüber hinaus scheint die V617F-mutierte Form von JAK2 empfindlicher gegenüber HSP90-Inhibitoren zu sein als der Wildtyp. Schließlich bleiben HSP90-Inhibitoren hinsichtlich der Hemmung des Zellwachstums wirksam, auch bei Resistenz gegen JAK2-Inhibitoren. Dennoch ist bekannt, dass HSP90-Inhibitoren die Expression anderer HSP, insbesondere HSP27 und HSP70, stimulieren, die aufgrund ihrer Eigenschaften tumorerzeugend sind und zu einem Escape-Phänomen führen könnten. Daher könnte der kombinierte Einsatz mehrerer HSP-Inhibitoren vorteilhaft sein und letztendlich synergistische Effekte bei der Hemmung von Tumorprozessen erzielen.