Bewertung neu zugelassener Medikamente in Kombinationstherapien für multiresistente TB mit Fluorchinolon-Resistenz (endTB-Q) (endTB-Q)

Experimental: endTB-Q: BeDeCLi 24 oder 39 Wochen

endTB-Q-Therapie: Bedaquilin-Delamanid-Linezolid-Clofazimin (BeDeCLi). Probanden, die diesem Arm randomisiert zugeteilt werden, werden je nach Phänotyp des Ausmaßes der TB-Erkrankung des Teilnehmers einer Dauer von 24 oder 39 Wochen zugeordnet. Die Teilnehmer können bis zu 32 Wochen benötigen, um alle Dosen eines 24-wöchigen Behandlungsschemas abzuschließen, und bis zu 47 Wochen, um alle Dosen eines 39-wöchigen Behandlungsschemas abzuschließen. Die Dosierung der Versuchsschemata wird oral und gewichtsbasiert sein.

Arzneimittel: Bedaquilin 100 mg

Bedaquilin: 400 mg QD x 2 Wochen, gefolgt von 200 mg 3x/Woche

Andere Namen:

• TMC207

Arzneimittel: Delamanid 50 mg Tablette zum Einnehmen

Delamanid: 100 mg zweimal täglich

Arzneimittel: Clofazimin 100 MG orale Kapsel

Clofazimin: 100 mg QD

Arzneimittel: Linezolid 600 mg Tab

Linezolid: 600 mg QD bis Woche 16, gefolgt von 300 mg QD oder 600 mg 3x/Woche gemäß einer sekundären Randomisierung

Aktiver Komparator: endTB-Q: Querlenker

endTB-Q ist das Kontrollregime, das gemäß den neuesten Richtlinien der Weltgesundheitsorganisation entwickelt wurde.

Arzneimittel: MDR-TB-Regime im Kontrollarm, das gemäß den neuesten WHO-Richtlinien entwickelt wurde

MDR-TB-Regime im Kontrollarm, das gemäß den neuesten WHO-Richtlinien entwickelt wurde (kann Bedaquilin, Delamanid, Linezolid, Clofazimin oder alle diese Medikamente enthalten).

Wirksamkeit in Woche 73: Anteil der Teilnehmer mit günstigem Ergebnis in Woche 73

Anteil der Teilnehmer mit günstigem Ergebnis in Woche 73. Das Ergebnis eines Teilnehmers wird in Woche 73 als günstig eingestuft, wenn das Ergebnis nicht als ungünstig eingestuft wird und einer der folgenden Punkte zutrifft:

1. Die letzten beiden Kulturergebnisse sind negativ. Diese beiden Kulturen müssen aus Sputumproben entnommen werden, die bei getrennten Besuchen entnommen wurden, spätestens zwischen Woche 65 und Woche 73;
2. Das letzte Kulturergebnis (von einer zwischen Woche 65 und Woche 73 entnommenen Sputumprobe) ist negativ; und entweder gibt es kein anderes Kulturergebnis nach dem Ausgangswert oder das vorletzte Kulturergebnis ist aufgrund einer Kreuzkontamination im Labor positiv; und die bakteriologische, radiologische und klinische Entwicklung ist günstig;
3. Es liegt kein Kulturergebnis einer Sputumprobe vor, die zwischen Woche 65 und Woche 73 entnommen wurde, oder das Ergebnis dieser Kultur ist aufgrund einer Kreuzkontamination im Labor positiv; und das letzte Kulturergebnis ist negativ; und die bakteriologische, radiologische und klinische Entwicklung ist günstig.

Wirksamkeit in Woche 104: Anteil der Teilnehmer mit positivem Ergebnis in Woche 104

Anteil der Teilnehmer mit günstigem Ergebnis in Woche 104. Das Ergebnis eines Teilnehmers wird in Woche 104 als günstig eingestuft, wenn das Ergebnis nicht als ungünstig eingestuft wird und einer der folgenden Punkte zutrifft:

1. Die letzten beiden Kulturen sind negativ. Diese beiden Kulturen müssen aus Sputumproben stammen, die bei getrennten Besuchen entnommen wurden, spätestens zwischen Woche 97 und Woche 104;
2. Das letzte Kulturergebnis (von einer zwischen Woche 97 und Woche 104 entnommenen Sputumprobe) ist negativ; und entweder gibt es kein anderes Kulturergebnis nach dem Ausgangswert oder das vorletzte Kulturergebnis ist aufgrund einer Kreuzkontamination im Labor positiv; und die bakteriologische, radiologische und klinische Entwicklung ist günstig;
3. Es liegt kein Kulturergebnis einer Sputumprobe vor, die zwischen Woche 97 und Woche 104 entnommen wurde, oder das Ergebnis dieser Kultur ist aufgrund einer Kreuzkontamination im Labor positiv; und das letzte Kulturergebnis ist negativ; und die bakteriologische, radiologische und klinische Entwicklung ist günstig.

Frühzeitiges Ansprechen auf die Behandlung (Kulturumwandlung)

1. Anteil der Patienten mit Kulturkonversion, bewertet im MGIT-System (und LJ, wo möglich): 2 aufeinanderfolgende negative Kulturen von Proben, die bei 2 verschiedenen Besuchen entnommen wurden; wenn zwischen 2 Negativen eine fehlende oder kontaminierte Kultur vorhanden ist, ist die Definition der Konversion dennoch erfüllt;
2. Zeit bis zur Kulturumwandlung: bewertet im MGIT-System (und wo möglich LJ): Zeit vom Behandlungsbeginn bis zur ersten von 2 aufeinanderfolgenden negativen Kulturen; wenn zwischen 2 Negativen eine fehlende oder kontaminierte Kultur vorhanden ist, ist die Definition der Konversion dennoch erfüllt;
3. Änderung der Zeit bis zur Positivität (TTP) bei MGIT in den ersten 8 Wochen.

Woche 73 Versagen/Rückfall

Anteil der Teilnehmer mit Therapieversagen/Rückfall. Das Ergebnis eines Teilnehmers wird in Woche 73 als Misserfolg/Rückfall eingestuft, wenn:

1. In einem experimentellen Arm Hinzufügung oder Ersatz eines oder mehrerer Arzneimittel;
2. Im Kontrollarm Hinzufügung oder Ersatz von zwei oder mehr Arzneimitteln;
3. Einleitung eines neuen MDR-TB-Regimes nach dem Ende des zugewiesenen Studienregimes und vor Woche 73;
4. Mindestens eine der letzten beiden Kulturen, die letzte zwischen Woche 65 und 73, ist ohne Kreuzkontamination positiv;
5. Das letzte Kulturergebnis zwischen Woche 65 und 73 ist negativ; und: es gibt kein anderes Kulturergebnis nach dem Ausgangswert oder die vorletzte Kultur ist aufgrund von Kreuzkontamination positiv; und die bakteriologische, radiologische oder klinische Entwicklung ungünstig ist;
6. Zwischen Woche 65 und 73 liegt kein Kulturergebnis vor oder es ist aufgrund einer Kreuzkontamination positiv; und: die jüngste Kultur ist negativ; und die bakteriologische, radiologische oder klinische Entwicklung ungünstig ist.

Woche 104 Versagen/Rückfall

Anteil der Teilnehmer mit Therapieversagen/Rückfall. Das Ergebnis eines Teilnehmers wird in Woche 104 als Misserfolg/Rückfall eingestuft, wenn:

1. In einem experimentellen Arm Hinzufügung oder Ersatz eines oder mehrerer Arzneimittel;
2. Im Kontrollarm Hinzufügung oder Ersatz von zwei oder mehr Arzneimitteln;
3. Beginn eines neuen MDR-TB-Behandlungsschemas nach dem Ende des zugewiesenen Studienschemas und vor Woche 104;
4. Mindestens eine der letzten beiden Kulturen, die letzte zwischen Woche 97 und 104, ist ohne Kreuzkontamination positiv;
5. Das letzte Kulturergebnis zwischen Woche 97 und 104 ist negativ; und: es gibt kein anderes Kulturergebnis nach dem Ausgangswert oder die vorletzte Kultur ist aufgrund von Kreuzkontamination positiv; und die bakteriologische, radiologische oder klinische Entwicklung ungünstig ist;
6. Zwischen Woche 97 und 104 liegt kein Kulturergebnis vor oder es ist aufgrund einer Kreuzkontamination positiv; und: die jüngste Kultur ist negativ; und die bakteriologische, radiologische oder klinische Entwicklung ungünstig ist.

Woche 73 Überleben

Nach 73 Wochen der Anteil der Patienten, die aus irgendeinem Grund gestorben sind

Woche 104 Überleben

Bei 104 Wochen der Anteil der Patienten, die aus irgendeinem Grund gestorben sind

Woche 73 UEs und SUEs

Der Anteil der Teilnehmer mit Nebenwirkungen Grad 3 oder höher und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs) jeden Grades nach 73 Wochen

Woche 104 UE und SUE

Der Anteil der Teilnehmer mit Nebenwirkungen Grad 3 oder höher und schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen (SAEs) jeden Grades nach 104 Wochen

Woche 73 AESIs

Der Anteil der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse (AESIs) nach 73 Wochen

Woche 104 AESIs

Der Anteil der Teilnehmer mit unerwünschten Ereignissen von besonderem Interesse (AESIs) nach 104 Wochen

Wirksamkeit in Woche 39: Anteil der Teilnehmer mit günstigem Ergebnis in Woche 39

Anteil der Teilnehmer mit günstigem Ergebnis in Woche 39. Das Ergebnis eines Teilnehmers wird in Woche 39 als günstig eingestuft, wenn alle Kulturergebnisse von Proben, die zwischen Woche 36 und Woche 39 entnommen wurden, negativ sind und das Ergebnis nicht als ungünstig eingestuft wird.

Das Ergebnis eines Teilnehmers wird in Woche 39 als ungünstig eingestuft, wenn:

1. Im experimentellen Arm Hinzufügung oder Ersatz eines oder mehrerer Arzneimittel;
2. Im Kontrollarm Hinzufügung oder Ersatz von zwei oder mehr Arzneimitteln;
3. Tod aus irgendeinem Grund;
4. Mindestens ein Kulturergebnis (von einer zwischen Woche 36 und Woche 39 entnommenen Probe) ist positiv;
5. Der Patient ist nicht beurteilbar, da das letzte verfügbare Kulturergebnis von einer Probe stammt, die vor Woche 36 entnommen wurde;