Tagraxofusp bei pädiatrischen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD123, das hämatologische Malignome zeigt

Einschlusskriterien:

Alter

• Die Patienten müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie ≥ 1 und ≤ 21 Jahre alt sein.

Diagnose

• Rezidivierende und/oder refraktäre hämatologische Malignität (einschließlich, aber nicht beschränkt auf, akute lymphoblastische Leukämie, akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, akute Leukämie mit gemischtem Phänotyp, akute undifferenzierte Leukämie, blastische plasmazytoide dendritische Zellneubildung, Hodgkin-Lymphom und Non-Hodgkin-Lymphom) .
• Tumorzellen müssen zum Zeitpunkt der Registrierung mittels Durchflusszytometrie oder Immunhistochemie eine Oberflächenexpression von CD123 nachweisen, wie von der örtlichen Institution definiert.

Krankheitsstatus:

Monotherapie, Teil 1

• Zweiter oder größerer Rückfall; oder
• Refraktär nach 2 oder mehr Chemotherapiezyklen; oder
• Erster Rückfall nach primärer Chemotherapie-refraktärer Erkrankung; oder
• BPDCN im ersten Schub oder refraktär nach 1 oder mehr Chemotherapiezyklen

Kombinationstherapie, Teil 2

• Erster oder größerer Rückfall; oder
• Refraktär nach 2 oder mehr Chemotherapiezyklen; oder
• BPDCN im ersten Schub oder refraktär nach 1 oder mehr Chemotherapiezyklen

Patienten mit rezidivierter/refraktärer Leukämie müssen:

• >5 % Blasten im Knochenmarkaspirat durch Morphologie oder Durchflusszytometrie
• Patienten mit 1 % - 5 % Blasten kommen für Teil 2, Kohorte C (nur) in Frage, wenn eine einzelne Knochenmarkprobe mit Durchflusszytometrie und mindestens ein weiterer Test (z. Karyotyp, FISH, PCR oder NGS) zeigt ≥ 1 % leukämische Blasten und/oder die Durchflusszytometrie zeigt ein stabiles oder steigendes Krankheitsniveau bei zwei aufeinanderfolgenden Knochenmarkproben.

Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Non-Hodgkin- oder Hodgkin-Lymphom müssen:

• Histologischer Nachweis des Rückfalls
• Messbare Krankheit, dokumentiert durch röntgenologische Kriterien oder Knochenmark
• Patienten in Teil 1 können Stellen mit extramedullärer Nicht-ZNS-Erkrankung haben, aber keine ZNS-Erkrankung. Patienten in Teil 2 können eine ZNS-Erkrankung und/oder eine andere extramedulläre Nicht-ZNS-Erkrankung haben. Während der Protokolltherapie ist keine Schädelbestrahlung erlaubt.
• Patienten mit Down-Syndrom sind förderfähig.

Leistungsstufe

• Karnofsky > 50 % für Patienten > 16 Jahre und Lansky > 50 % für Patienten ≤ 16 Jahre (siehe Anhang I für Leistungsskalen). Patienten, die aufgrund einer Lähmung nicht gehen können, aber im Rollstuhl sitzen, werden für die Bewertung der Leistungsbewertung als gehfähig betrachtet.

Vorherige Therapie

• Die Patienten müssen sich vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben, definiert als Auflösung aller dieser Toxizitäten auf ≤ Grad 2 oder niedriger gemäß den Einschluss-/Ausschlusskriterien.

Myelosuppressive Chemotherapie: Die Patienten müssen sich vor Beginn dieser Studie vollständig von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Chemotherapien, Immuntherapien oder Strahlentherapien erholt haben. Seit Abschluss der myelosuppressiven Therapie müssen mindestens 14 Tage vergangen sein. Einzelpersonen können jedoch innerhalb von 14 Tagen ohne „Auswaschphase“ eines der folgenden Medikamente erhalten:

• Hydroxyharnstoff: Hydroxyharnstoff kann bis zu 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie begonnen und/oder fortgesetzt werden.
• „Erhaltungstherapie“: Therapie mit Vincristin (maximal einmal wöchentlich dosiert), 6-Mercaptopurin oral, Methotrexat oral (maximal einmal wöchentlich dosiert), intrathekale Therapie (maximal einmal wöchentlich dosiert). ) und/oder Dexamethason (Dosierung mit ≤ 3 mg/m2/Dosis zweimal täglich) oder Prednison (Dosierung mit ≤ 20 mg/m2/Dosis zweimal täglich) kann bis zu 24 Stunden vor Beginn der Studie fortgesetzt werden.
• Hämatopoetische Stammzelltransplantation: Patienten, die nach einer HSZT einen Rückfall erlitten haben, sind förderfähig, vorausgesetzt, sie haben keine Anzeichen einer akuten oder chronischen Graft-versus-Host-Krankheit (GVHD) und sind zum Zeitpunkt der Aufnahme mindestens 100 Tage nach der Transplantation.
• Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: Seit Abschluss der Therapie mit dem Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (GCSF) oder anderen Wachstumsfaktoren müssen zum Zeitpunkt der Aufnahme mindestens 7 Tage vergangen sein. Seit Beendigung der Therapie mit Pegfilgrastim (Neulasta®) müssen mindestens 14 Tage vergangen sein.
• Biologikum (Antineoplastikum): Mindestens 7 Tage nach der letzten Dosis eines Biologikums. Bei Wirkstoffen, bei denen bekannte Nebenwirkungen länger als 7 Tage nach der Verabreichung auftreten, muss dieser Zeitraum über den Zeitraum hinaus verlängert werden, in dem das Auftreten von Nebenwirkungen bekannt ist. Die Dauer dieses Intervalls ist mit der Studienleitung abzusprechen.
• Monoklonale Antikörper: Nach der letzten Dosis des monoklonalen Antikörpers dürfen maximal 3 Halbwertszeiten des Antikörpers oder 21 Tage (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) vergangen sein.
• Immuntherapie: Mindestens 30 Tage nach der letzten Infusion einer Therapie mit chimären Antigenrezeptor-T-Zellen (CART) oder Tumorimpfstoff.
• XRT: Kraniospinale XRT ist während der Protokolltherapie verboten. Für die Bestrahlung einer anderen extramedullären Stelle als ZNS-Chlorome ist keine Auswaschphase erforderlich; ≥ 90 Tage müssen vergangen sein, wenn zuvor ein TBI oder eine kraniospinale XRT vorlag.
• Patienten, die andere Anti-Tagraxofusp-Antikörper gegen CD123 erhalten haben, sind geeignet. Patienten, die zuvor Tagraxofusp erhalten haben, sind nicht geeignet.

Anforderungen an die Organfunktion

Angemessene Knochenmarkfunktion definiert als:

• Es sollte nicht bekannt sein, dass Patienten gegenüber Erythrozyten- oder Thrombozytentransfusionen refraktär sind.
• Das Blutbild muss vor der Aufnahme in die Studie nicht normal sein. Allerdings muss die Thrombozytenzahl ≥ 20.000/mm3 betragen, um mit der Therapie beginnen zu können (kann Thrombozytentransfusionen erhalten).

Angemessene Nierenfunktion definiert als:

• Der Patient muss eine berechnete Kreatinin-Clearance oder Radioisotopen-GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 haben ODER ein normales Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht in der folgenden Tabelle:

Maximales Serumkreatinin (mg/dL):

• 1 bis < 2 Jahre - Männlich: 0,6, Weiblich: 0,6
• 2 bis < 6 Jahre - Männlich: 0,8, Weiblich: 0,8
• 6 bis < 10 Jahre - Männlich: 1, Weiblich: 1
• 10 bis < 13 Jahre - Männlich: 1,2, Weiblich: 1,2
• 13 bis < 16 Jahre - Männlich: 1,5, Weiblich: 1,4
• ≥ 16 Jahre - Männlich: 1,7, Weiblich: 1,4

Die Kreatinin-Schwellenwerte in dieser Tabelle wurden aus der Schwartz-Formel zur Schätzung der GFR abgeleitet (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) unter Verwendung der von der CDC veröffentlichten Kinderlängen- und Staturdaten.

Angemessene Leberfunktion definiert als:

• Gesamtbilirubin (Summe aus konjugiertem + unkonjugiertem) ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Altersnormalwerts
• SGPT (ALT) und SGOT (AST) müssen kleiner als das 3-fache der institutionellen Obergrenze des Normalwerts sein.
• Serumalbumin ≥3,2 g/dl (unabhängig von der Albumininfusion).

Angemessene Herzfunktion definiert als:

• Verkürzungsfraktion von ≥27 % durch Echokardiogramm oder
• Ejektionsfraktion von ≥ 50 % durch kontrollierte Radionuklidstudie/Echokardiogramm.

Ausreichende Lungenfunktion definiert als:

• Pulsoximetrie > 94 % bei Raumluft (> 90 % in großer Höhe)
• Kein Hinweis auf Ruhedyspnoe und keine Belastungsintoleranz.

Fortpflanzungsfunktion

• Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme ein negativer Schwangerschaftstest im Urin oder Serum bestätigt werden.
• Patientinnen mit Säuglingen müssen zustimmen, ihre Säuglinge während dieser Studie nicht zu stillen.
• Männliche und weibliche Patienten im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der Studie und für 12 Wochen nach der letzten Tagraxofusp-Dosis eine vom Prüfarzt genehmigte wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien

Krankheitsstatus:

• Patienten mit ZNS-Erkrankungen sind für Teil 1 nicht geeignet.
• Patienten mit isolierter ZNS-Erkrankung kommen nicht für Teil 1 oder Teil 2 infrage.
• Patienten mit isolierter Nicht-ZNS-Erkrankung sind für Teil 1 und Teil 2 geeignet.

Begleitmedikation

• Kortikosteroide – Patienten, die Kortikosteroide zur Krankheitskontrolle erhalten und die mindestens 7 Tage vor der Aufnahme keine stabile oder abnehmende Kortikosteroiddosis erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Prüfpräparate – Patienten, die derzeit ein anderes Prüfpräparat erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt. Die Definition von „Prüfung“ zur Verwendung in diesem Protokoll bezieht sich auf jedes Medikament, das nicht von der FDA, Health Canada oder der Therapeutic Goods Administration für den Verkauf in den von ihnen verwalteten Ländern zugelassen ist. (USA, Kanada und Australien)
• Anti-Krebsmittel – Patienten, die derzeit andere Anti-Krebsmittel, Strahlentherapie oder Immuntherapie erhalten oder während einer Therapie erhalten können, sind nicht geeignet [außer Hydroxyharnstoff, der bis 24 Stunden vor Beginn der Protokolltherapie fortgesetzt werden kann]. Eine intrathekale Chemotherapie (nach Ermessen des primären Onkologen) kann bis zu einer Woche vor Beginn der Studienbehandlung (Tag-1-Therapie) verabreicht werden.
• Anti-GVHD oder Mittel zur Verhinderung einer Organabstoßung nach der Transplantation – Patienten, die Ciclosporin, Tacrolimus oder andere Mittel erhalten, um entweder eine Graft-versus-Host-Krankheit nach einer Knochenmarktransplantation oder eine Organabstoßung nach einer Transplantation zu verhindern, sind für diese Studie nicht geeignet. Seit der letzten Dosis von GVHD-Medikamenten müssen mindestens 4 Wochen vergangen sein.

Infektionskriterien – Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie:

• Positive Blutkultur innerhalb von 48 Stunden nach Aufnahme in die Studie;
• Fieber über 38,2 innerhalb von 48 Stunden nach Aufnahme in die Studie mit klinischen Anzeichen einer Infektion. Fieber, das auf eine Tumorbelastung zurückzuführen ist, ist zulässig, wenn die Patienten mindestens 48 Stunden vor der Aufnahme negative Blutkulturen und keine gleichzeitigen Anzeichen oder Symptome einer aktiven Infektion oder hämodynamischen Instabilität dokumentiert haben.
• Eine positive Pilzkultur innerhalb von 30 Tagen nach Studieneinschreibung.
• Aktive Pilz-, Virus-, Bakterien- oder Protozoeninfektion, die eine intravenöse Behandlung erfordert. Eine chronische Prophylaxetherapie zur Vorbeugung von Infektionen ist erlaubt.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie eine bekannte Allergie gegen eines der in der Studie verwendeten Arzneimittel haben.
• Patienten werden ausgeschlossen, wenn sie gleichzeitig an einer signifikanten Krankheit, Krankheit, psychiatrischen Störung oder einem sozialen Problem leiden, das die Patientensicherheit oder die Einhaltung der Protokollbehandlung oder -verfahren beeinträchtigen, die Einwilligung, die Studienteilnahme, die Nachsorge oder die Interpretation der Studienergebnisse beeinträchtigen würde.
• Patienten mit DNA-Fragilitätssyndromen (wie Fanconi-Anämie, Bloom-Syndrom) sind ausgeschlossen.