Tagraxofusp en pacientes pediátricos con neoplasias malignas hematológicas que expresan CD123 en recaída o refractarias

Criterios de inclusión:

Edad

• Los pacientes deben tener ≥ 1 y ≤ 21 años de edad en el momento de la inscripción en el estudio.

Diagnóstico

• Neoplasia hematológica recidivante y/o refractaria (que incluye, entre otros, leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, síndrome mielodisplásico, leucemia aguda de fenotipo mixto, leucemia aguda indiferenciada, neoplasia de células dendríticas plasmocitoides blásticas, linfoma de Hodgkin y linfoma no Hodgkin) .
• Las células tumorales deben demostrar expresión superficial de CD123 en el momento de la inscripción mediante citometría de flujo o inmunohistoquímica, según lo defina la institución local.

Estado de la enfermedad:

Monoterapia, Parte 1

• Segunda o mayor recaída; o
• refractario después de 2 o más ciclos de quimioterapia; o
• Primera recaída después de enfermedad primaria refractaria a la quimioterapia; o
• BPDCN en primera recaída o refractario después de 1 o más ciclos de quimioterapia

Terapia combinada, Parte 2

• Primera o mayor recaída; o
• refractario después de 2 o más ciclos de quimioterapia; o
• BPDCN en primera recaída o refractario después de 1 o más ciclos de quimioterapia

Para la leucemia recidivante/refractaria, los pacientes deben tener:

• >5% de blastos en el aspirado de médula ósea por morfología o citometría de flujo
• Los pacientes con 1% - 5% de blastos son elegibles para la Parte 2, Cohorte C (solamente), si Una sola muestra de médula ósea con citometría de flujo y al menos otra prueba (p. cariotipo, FISH, PCR o NGS) muestra ≥ 1 % de blastos leucémicos y/o la citometría de flujo demuestra un nivel de enfermedad estable o creciente en dos médulas óseas en serie.

Para el linfoma no Hodgkin o de Hodgkin en recaída/refractario, los pacientes deben tener:

• Verificación histológica de la recaída
• Enfermedad medible documentada por criterios radiográficos o de médula ósea
• Los pacientes en la Parte 1 pueden tener sitios de enfermedad extramedular fuera del SNC, pero no enfermedad del SNC. Los pacientes de la Parte 2 pueden tener enfermedad del SNC y/u otra enfermedad extramedular no relacionada con el SNC. No se permite la irradiación craneal durante la terapia del protocolo.
• Los pacientes con síndrome de Down son elegibles.

Nivel de desempeño

• Karnofsky > 50% para pacientes > 16 años y Lansky > 50% para pacientes ≤ 16 años (Ver Apéndice I para Escalas de Desempeño). Los pacientes que no pueden caminar debido a la parálisis, pero que están en una silla de ruedas, se considerarán ambulatorios a los efectos de evaluar el puntaje de desempeño.

Terapia previa

• Los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia previa, definida como la resolución de todas esas toxicidades a ≤ Grado 2 o inferior según los criterios de inclusión/exclusión.

Quimioterapia mielosupresora: los pacientes deben haberse recuperado por completo de los efectos tóxicos agudos de toda la quimioterapia, inmunoterapia o radioterapia anteriores antes de ingresar a este estudio. Deben haber transcurrido al menos 14 días desde la finalización de la terapia mielosupresora. Sin embargo, las personas pueden recibir cualquiera de los siguientes medicamentos dentro de los 14 días sin un "período de lavado":

• Hidroxiurea: la hidroxiurea se puede iniciar y/o continuar hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo.
• Terapia de "estilo de mantenimiento": terapia que incluye vincristina (dosis máxima de una vez por semana), 6-mercaptopurina oral, metotrexato oral (dosis máxima de una vez por semana), terapia intratecal (dosis máxima de una vez por semana) ) y/o dexametasona (dosis de ≤3 mg/m2/dosis dos veces al día) o prednisona (dosis de ≤20 mg/m2/dosis dos veces al día) pueden continuarse hasta 24 horas antes de ingresar al estudio.
• Trasplante de células madre hematopoyéticas: los pacientes que han experimentado una recaída después de un HSCT son elegibles, siempre que no tengan evidencia de enfermedad de injerto contra huésped (GVHD) aguda o crónica y tengan al menos 100 días después del trasplante en el momento de la inscripción.
• Factores de crecimiento hematopoyético: deben haber pasado al menos 7 días desde la finalización de la terapia con el factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) u otros factores de crecimiento en el momento de la inscripción. Deben haber pasado al menos 14 días desde la finalización de la terapia con pegfilgrastim (Neulasta®).
• Biológico (agente antineoplásico): Al menos 7 días después de la última dosis de un agente biológico. Para los agentes que tienen eventos adversos conocidos que ocurren más allá de los 7 días después de la administración, este período debe extenderse más allá del tiempo durante el cual se sabe que ocurren los eventos adversos. La duración de este intervalo debe discutirse con el presidente del estudio.
• Anticuerpos monoclonales: debe haber transcurrido un máximo de 3 semividas del anticuerpo o 21 días (lo que sea más corto) después de la última dosis de anticuerpo monoclonal.
• Inmunoterapia: al menos 30 días desde la última infusión de la terapia de células T con receptor de antígeno quimérico (CART) o vacuna contra el tumor.
• XRT: La XRT craneoespinal está prohibida durante la terapia del protocolo. No es necesario un período de lavado para la radiación administrada a cualquier sitio extramedular que no sean cloromas del SNC; Deben haber transcurrido ≥ 90 días si TBI previo o XRT craneoespinal.
• Los pacientes que han recibido otros agentes dirigidos a CD123 distintos de tagraxofusp son elegibles. Los pacientes que hayan recibido tagraxofusp anteriormente no son elegibles.

Requisitos de función de órganos

Función adecuada de la médula ósea definida como:

• No se debe saber si los pacientes son refractarios a las transfusiones de glóbulos rojos o plaquetas.
• No es necesario que los recuentos sanguíneos sean normales antes de la inscripción en el ensayo. Sin embargo, el recuento de plaquetas debe ser ≥20 000/mm3 para iniciar la terapia (pueden recibir transfusiones de plaquetas).

Función renal adecuada definida como:

• El paciente debe tener un aclaramiento de creatinina calculado o un radioisótopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 O una creatinina sérica normal según la edad/género en el cuadro a continuación:

Creatinina sérica máxima (mg/dL):

• 1 a < 2 años - Hombre: 0,6, Mujer: 0,6
• 2 a < 6 años - Masculino:0.8, Mujer: 0.8
• 6 a < 10 años - Masculino: 1, Femenino: 1
• 10 a < 13 años - Masculino: 1,2, Femenino: 1,2
• 13 a < 16 años - Masculino: 1,5, Femenino: 1,4
• ≥ 16 años - Hombre: 1,7, Mujer: 1,4

Los valores umbral de creatinina en esta tabla se derivaron de la fórmula de Schwartz para estimar la TFG (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizando datos de talla y estatura de niños publicados por el CDC.

Función hepática adecuada definida como:

• Bilirrubina total (suma de conjugada + no conjugada) ≤ 1,5 x límite superior institucional normal para la edad
• SGPT (ALT) y SGOT (AST) deben ser inferiores a 3 veces el límite superior institucional de lo normal.
• Albúmina sérica ≥3,2 g/dl (independiente de la infusión de albúmina).

Función cardíaca adecuada definida como:

• Fracción de acortamiento de ≥27% por ecocardiograma, o
• Fracción de eyección de ≥ 50 % mediante estudio de radionúclidos sincronizado/ecocardiograma.

Función Pulmonar Adecuada Definida como:

• Pulsioximetría > 94 % con aire ambiente (> 90 % si se encuentra a gran altura)
• Sin evidencia de disnea de reposo y sin intolerancia al ejercicio.

Función reproductiva

• Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa confirmada dentro de las 2 semanas anteriores a la inscripción.
• Las pacientes con bebés deben aceptar no amamantar a sus bebés mientras participen en este estudio.
• Los pacientes masculinos y femeninos en edad fértil deben aceptar utilizar un método anticonceptivo eficaz aprobado por el investigador durante el estudio y durante las 12 semanas posteriores a la última dosis de tagraxofusp.

Criterio de exclusión

Estado de la enfermedad:

• Los pacientes con enfermedad del SNC no son elegibles para la Parte 1.
• Los pacientes con enfermedad aislada del SNC no son elegibles para la Parte 1 o la Parte 2.
• Los pacientes con enfermedad aislada no relacionada con el SNC son elegibles para la Parte 1 y la Parte 2.

Medicaciones concomitantes

• Corticosteroides: los pacientes que reciben corticosteroides para el control de la enfermedad y que no han recibido una dosis estable o decreciente de corticosteroides durante al menos 7 días antes de la inscripción no son elegibles.
• Medicamentos en investigación: los pacientes que actualmente reciben otro medicamento en investigación no son elegibles. La definición de "en investigación" para uso en este protocolo significa cualquier medicamento que no esté autorizado por la FDA, Health Canada o Therapeutic Goods Administration para ser vendido en los países que gobiernan. (Estados Unidos, Canadá y Australia)
• Agentes contra el cáncer: los pacientes que actualmente reciben o pueden recibir durante la terapia otros agentes contra el cáncer, radioterapia o inmunoterapia no son elegibles [excepto hidroxiurea, que puede continuarse hasta 24 horas antes del inicio de la terapia del protocolo]. La quimioterapia intratecal (a discreción del oncólogo principal) se puede administrar hasta una semana antes del inicio del tratamiento del estudio (terapia del día 1).
• Anti-GVHD o agentes para prevenir el rechazo de órganos después del trasplante: los pacientes que reciben ciclosporina, tacrolimus u otros agentes para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped después del trasplante de médula ósea o el rechazo de órganos después del trasplante no son elegibles para este ensayo. Deben haber transcurrido al menos 4 semanas después de la última dosis de medicamentos para la EICH.

Criterios de infección: los pacientes están excluidos si tienen:

• Cultivo de sangre positivo dentro de las 48 horas posteriores a la inscripción en el estudio;
• Fiebre por encima de 38,2 dentro de las 48 horas posteriores a la inscripción en el estudio con signos clínicos de infección. Se permite la fiebre que se determina que se debe a la carga tumoral si los pacientes tienen cultivos de sangre negativos documentados durante al menos 48 horas antes de la inscripción y no hay signos o síntomas concurrentes de infección activa o inestabilidad hemodinámica.
• Un cultivo fúngico positivo dentro de los 30 días posteriores a la inscripción en el estudio.
• Infección fúngica, viral, bacteriana o protozoaria activa que requiere tratamiento intravenoso. Se permite la terapia de profilaxis crónica para prevenir infecciones.
• Los pacientes serán excluidos si tienen una alergia conocida a cualquiera de los medicamentos utilizados en el estudio.
• Los pacientes serán excluidos si tienen una enfermedad, enfermedad, trastorno psiquiátrico o problema social concurrente significativo que podría comprometer la seguridad del paciente o el cumplimiento del tratamiento o los procedimientos del protocolo, interferir con el consentimiento, la participación en el estudio, el seguimiento o la interpretación de los resultados del estudio.
• Se excluyen los pacientes con síndromes de fragilidad del ADN (como la anemia de Fanconi, el síndrome de Bloom).