Tagraxofusp in pazienti pediatrici con neoplasie ematologiche maligne recidivanti o refrattarie che esprimono CD123

Criterio di inclusione:

Età

• I pazienti devono avere un'età ≥ 1 e ≤21 anni al momento dell'arruolamento nello studio.

Diagnosi

• Neoplasie ematologiche recidivanti e/o refrattarie (incluse, ma non limitate a, leucemia linfoblastica acuta, leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, leucemia acuta a fenotipo misto, leucemia acuta indifferenziata, neoplasma a cellule dendritiche plasmacitoidi blastiche, linfoma di Hodgkin e linfoma non-Hodgkin) .
• Le cellule tumorali devono dimostrare l'espressione superficiale di CD123 al momento dell'arruolamento mediante citometria a flusso o immunoistochimica, come definito dall'istituzione locale.

Stato della malattia:

Monoterapia, parte 1

• Seconda o maggiore ricaduta; O
• Refrattaria dopo 2 o più cicli di chemioterapia; O
• Prima recidiva dopo malattia primaria refrattaria alla chemioterapia; O
• BPDCN in prima recidiva o refrattario dopo 1 o più cicli di chemioterapia

Terapia di combinazione, parte 2

• Prima o maggiore ricaduta; O
• Refrattaria dopo 2 o più cicli di chemioterapia; O
• BPDCN in prima recidiva o refrattario dopo 1 o più cicli di chemioterapia

Per la leucemia recidivante/refrattaria, i pazienti devono avere:

• >5% di blasti nell'aspirato del midollo osseo mediante morfologia o citometria a flusso
• I pazienti con 1% - 5% di blasti sono idonei per la Parte 2, Coorte C (solo), se Un singolo campione di midollo osseo con citometria a flusso e almeno un altro test (ad es. cariotipo, FISH, PCR o NGS) mostra ≥ 1% di blasti leucemici e/o la citometria a flusso dimostra un livello di malattia stabile o in aumento su due midolli ossei seriali.

Per il linfoma non Hodgkin o Hodgkin recidivante/refrattario, i pazienti devono avere:

• Verifica istologica della recidiva
• Malattia misurabile documentata da criteri radiografici o midollo osseo
• I pazienti nella Parte 1 possono avere siti di malattia extramidollare non del SNC, ma nessuna malattia del SNC. I pazienti nella Parte 2 possono avere una malattia del SNC e/o altre malattie extramidollari non del SNC. Durante la terapia del protocollo non è consentita l'irradiazione cranica.
• Sono ammessi i pazienti con sindrome di Down.

Livello di performance

• Karnofsky > 50% per pazienti > 16 anni e Lansky > 50% per pazienti ≤ 16 anni (vedere Appendice I per le scale di prestazione). I pazienti che non sono in grado di camminare a causa della paralisi, ma che sono su una sedia a rotelle, saranno considerati deambulanti ai fini della valutazione del punteggio di prestazione.

Terapia precedente

• I pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie, definite come risoluzione di tutte tali tossicità a ≤ Grado 2 o inferiore secondo i criteri di inclusione/esclusione.

Chemioterapia mielosoppressiva: i pazienti devono essersi completamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti chemioterapie, immunoterapie o radioterapie prima di entrare in questo studio. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia mielosoppressiva. Tuttavia, le persone possono ricevere uno qualsiasi dei seguenti farmaci entro 14 giorni senza un "periodo di wash-out":

• Idrossiurea: l'idrossiurea può essere iniziata e/o continuata fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo.
• Terapia di "mantenimento": terapia comprendente vincristina (dosata al massimo una volta alla settimana), 6-mercaptopurina orale, metotrexato orale (somministrata al massimo una volta alla settimana), terapia intratecale (somministrata al massimo una volta alla settimana) ) e/o desametasone (dosato a ≤3 mg/m2/dose due volte al giorno) o prednisone (dosato a ≤20 mg/m2/dose due volte al giorno) può essere continuato fino a 24 ore prima dell'ingresso nello studio.
• Trapianto di cellule staminali emopoietiche: i pazienti che hanno avuto una ricaduta dopo un trapianto sono idonei, a condizione che non abbiano evidenza di malattia del trapianto contro l'ospite (GVHD) acuta o cronica e siano almeno 100 giorni dopo il trapianto al momento dell'arruolamento.
• Fattori di crescita ematopoietici: devono essere trascorsi almeno 7 giorni dal completamento della terapia con fattore stimolante le colonie di granulociti (GCSF) o altri fattori di crescita al momento dell'arruolamento. Devono essere trascorsi almeno 14 giorni dal completamento della terapia con pegfilgrastim (Neulasta®).
• Biologico (agente antineoplastico): almeno 7 giorni dopo l'ultima dose di un agente biologico. Per gli agenti che hanno eventi avversi noti verificatisi oltre 7 giorni dopo la somministrazione, questo periodo deve essere esteso oltre il tempo durante il quale è noto che si verificano eventi avversi. La durata di tale intervallo deve essere discussa con la cattedra di studio.
• Anticorpi monoclonali: dopo l'ultima dose di anticorpo monoclonale devono essere trascorse al massimo 3 emivite dell'anticorpo o 21 giorni (qualunque sia il più breve).
• Immunoterapia: almeno 30 giorni dall'ultima infusione di terapia con cellule T del recettore dell'antigene chimerico (CART) o vaccino antitumorale.
• XRT: XRT craniospinale è proibito durante la terapia del protocollo. Non è necessario alcun periodo di washout per le radiazioni somministrate a siti extramidollari diversi dai cloromi del SNC; Devono essere trascorsi ≥ 90 giorni se precedente TBI o XRT craniospinale.
• Sono idonei i pazienti che hanno ricevuto altri agenti mirati al CD123 non tagraxofusp. I pazienti che hanno ricevuto in precedenza tagraxofusp non sono idonei.

Requisiti di funzione dell'organo

Adeguata funzione del midollo osseo Definita come:

• Non si deve sapere che i pazienti sono refrattari alle trasfusioni di globuli rossi o piastrine.
• Non è necessario che i conteggi ematici siano normali prima dell'arruolamento in prova. Tuttavia, la conta piastrinica deve essere ≥20.000/mm3 per iniziare la terapia (può ricevere trasfusioni di piastrine).

Funzionalità renale adeguata Definita come:

• Il paziente deve avere una clearance della creatinina calcolata o un radioisotopo GFR ≥ 70 ml/min/1,73 m2 OPPURE una creatinina sierica normale in base all'età/sesso nella tabella sottostante:

Creatinina sierica massima (mg/dL):

• Da 1 a <2 anni - Maschi: 0,6, Femmine: 0,6
• da 2 a < 6 anni - Maschio: 0,8, Femmina: 0,8
• da 6 a < 10 anni - Maschi: 1, Femmine: 1
• da 10 a < 13 anni - Maschi: 1.2, Femmine: 1.2
• da 13 a < 16 anni - Maschi: 1,5, Femmine: 1,4
• ≥ 16 anni - Maschi: 1,7, Femmine: 1,4

I valori soglia di creatinina in questa tabella sono stati derivati ​​dalla formula di Schwartz per la stima del GFR (Schwartz et al. J. Peds, 106:522, 1985) utilizzando i dati sulla statura e sulla lunghezza dei bambini pubblicati dal CDC.

Funzionalità epatica adeguata Definita come:

• Bilirubina totale (somma di coniugata + non coniugata) ≤ 1,5 x limite superiore istituzionale normale per età
• SGPT (ALT) e SGOT (AST) devono essere inferiori a 3 volte il limite superiore istituzionale del normale.
• Albumina sierica ≥3,2 g/dL (indipendente dall'infusione di albumina).

Adeguata funzione cardiaca Definita come:

• Frazione di accorciamento ≥27% mediante ecocardiogramma, o
• Frazione di eiezione ≥ 50% mediante studio con radionuclidi/ecocardiogramma.

Adeguata funzionalità polmonare Definita come:

• Pulsossimetria > 94% in aria ambiente (> 90% se in alta quota)
• Nessuna evidenza di dispnea a riposo e nessuna intolleranza all'esercizio.

Funzione riproduttiva

• Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo confermato entro 2 settimane prima dell'arruolamento.
• Le pazienti di sesso femminile con bambini devono accettare di non allattare i loro bambini durante questo studio.
• I pazienti di sesso maschile e femminile in età fertile devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo efficace approvato dallo sperimentatore durante lo studio e per 12 settimane dopo l'ultima dose di tagraxofusp.

Criteri di esclusione

Stato della malattia:

• I pazienti con malattia del SNC non sono idonei per la Parte 1.
• I pazienti con malattia isolata del SNC non sono idonei per la Parte 1 o la Parte 2.
• I pazienti con malattia isolata non del SNC sono idonei per la Parte 1 e la Parte 2.

Farmaci concomitanti

• Corticosteroidi - I pazienti che ricevono corticosteroidi per il controllo della malattia che non hanno assunto una dose stabile o decrescente di corticosteroidi per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento non sono idonei.
• Farmaci sperimentali - I pazienti che stanno attualmente ricevendo un altro farmaco sperimentale non sono idonei. La definizione di "sperimentale" per l'uso in questo protocollo indica qualsiasi farmaco che non sia autorizzato dalla FDA, dalla Health Canada o dalla Therapeutic Goods Administration per essere venduto nei paesi che governano. (Stati Uniti, Canada e Australia)
• Agenti antitumorali - I pazienti che stanno attualmente ricevendo o potrebbero ricevere mentre sono in terapia, altri agenti antitumorali, radioterapia o immunoterapia non sono idonei [tranne l'idrossiurea, che può essere continuata fino a 24 ore prima dell'inizio della terapia del protocollo]. La chemioterapia intratecale (a discrezione dell'oncologo primario) può essere somministrata fino a una settimana prima dell'inizio del trattamento in studio (terapia del giorno 1).
• Anti-GVHD o agenti per prevenire il rigetto d'organo post-trapianto - I pazienti che ricevono ciclosporina, tacrolimus o altri agenti per prevenire la malattia del trapianto contro l'ospite post-trapianto di midollo osseo o il rigetto d'organo post-trapianto non sono idonei per questo studio. Devono essere trascorse almeno 4 settimane dopo l'ultima dose di farmaci GVHD.

Criteri di infezione - I pazienti sono esclusi se hanno:

• Emocoltura positiva entro 48 ore dall'arruolamento nello studio;
• Febbre superiore a 38,2 entro 48 ore dall'arruolamento nello studio con segni clinici di infezione. La febbre determinata come dovuta al carico tumorale è consentita se i pazienti hanno documentato emocolture negative per almeno 48 ore prima dell'arruolamento e nessun segno o sintomo concomitante di infezione attiva o instabilità emodinamica.
• Una coltura fungina positiva entro 30 giorni dall'iscrizione allo studio.
• Infezione fungina, virale, batterica o protozoica attiva che richiede un trattamento EV. È consentita la terapia di profilassi cronica per prevenire le infezioni.
• I pazienti saranno esclusi se hanno un'allergia nota a uno qualsiasi dei farmaci utilizzati nello studio.
• I pazienti saranno esclusi se hanno una significativa malattia concomitante, malattia, disturbo psichiatrico o problema sociale che comprometterebbe la sicurezza del paziente o la conformità con il trattamento o le procedure del protocollo, interferirebbe con il consenso, la partecipazione allo studio, il follow-up o l'interpretazione dei risultati dello studio.
• Sono esclusi i pazienti con sindromi da fragilità del DNA (come anemia di Fanconi, sindrome di Bloom).