Seguridad, tolerabilidad, farmacocinética y actividad antiviral de GS-9669 en sujetos con infección crónica por el virus de la hepatitis C

Criterios de inclusión:

• Sujetos adultos de 18 a 65 años, inclusive
• Infección crónica por VHC documentada con una duración mínima de 6 meses y ARN del VHC en plasma ≥ 5 log10 UI/mL en la selección.
• Sin tratamiento previo contra el VHC o con experiencia con PEG-IFN, IFN y/o RBV (el tratamiento debe haber cesado al menos 3 meses antes de la selección). Los sujetos experimentados en tratamiento no deben exceder el 40 % de los sujetos inscritos en cada cohorte
• Monoinfección con el genotipo 1a del VHC para las cohortes 1, 2, 3, 4 y 5 y monoinfección con el genotipo 1b del VHC para las cohortes 6 y 7.
• Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 70 ml/min,
• Intervalo QTcF ≤ 450 ms para hombres y ≤ 470 ms para mujeres, duración QRS < 120 ms, intervalo PR < 220 ms,
• Índice de masa corporal (IMC) de 19,0 a 34,0 kg/m^2, inclusive.

Criterio de exclusión:

• Examen de drogas en orina positivo para drogas ilícitas/ilegales
• Niveles de ALT y AST > 5 veces el límite superior del rango normal (LSN)
• Bilirrubina directa > ULN, evidencia clínica o de laboratorio de descompensación hepática (es decir, plaquetas < 90 000/mm^3, tiempo de protrombina ≥ 1,5 × ULN y albúmina < 3,5 g/dL) no son elegibles para participar en el estudio.
• Sujetos con un recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 1000 células/mm^3 (< 750 células/mm^3 para sujetos negros o afroamericanos), hemoglobina (Hb) < 11 g/dL,
• Los coinfectados con el virus de la hepatitis B (VHB), el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) u otro genotipo del VHC que no sea el genotipo 1a/b no son elegibles para participar en el estudio.
• Evidencia de carcinoma hepatocelular (p. ej., a-fetoproteína > 50 ng/mL o según lo indicado por una ecografía reciente u otra medida de atención estándar)
• Antecedentes de enfermedad cardiaca significativa. Las siguientes anormalidades del ECG en la selección son excluyentes: QTcF (QT corregido usando la fórmula de Fridericia=QT/RR^0.333) > 450 mseg para hombres y > 470 para mujeres; QRS > 120 mseg (el hemibloqueo izquierdo o derecho no es excluyente); intervalo PR > 220 mseg; bradicardia (< 45 latidos por minuto); Bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado.
• Antecedentes de enfermedades clínicamente significativas o cualquier otro trastorno médico importante que pueda interferir con el tratamiento, la evaluación o el cumplimiento del protocolo del sujeto.
• Antecedentes de un trastorno gastrointestinal primario que podría interferir con la absorción del fármaco del estudio o que podría interferir con la anatomía o motilidad gastrointestinal normal