- ICH GCP
- Registro de ensayos clínicos de EE. UU.
- Ensayo clínico NCT03732872
Marcadores de transición mesenquimatosa epitelial en OSMF
Evaluación de riesgos de transformación maligna en fibrosis submucosa oral utilizando firmas de transición mesenquimal epitelial (EMT) en muestras de tejido y saliva
La fibrosis submucosa oral (OSMF) es esencialmente un desequilibrio entre el metabolismo del colágeno y el mecanismo de cicatrización de heridas inducido por el hábito de masticar nuez de areca. Clínicamente la enfermedad progresa por etapas con pacientes que presentan sensación de ardor, intolerancia a los alimentos picantes, vesículas particularmente en el paladar, ulceración y sequedad de la boca, fibrosis de la mucosa oral, lo que lleva a rigidez de labios, lengua y paladar y finalmente trismo. Como la enfermedad debilita progresivamente y tiene el potencial de convertirse en cáncer maligno, se diseñó un estudio para evaluar si hay algún marcador de tejido o saliva que pueda evaluarse para un diagnóstico temprano e indicar una transformación maligna, si la hay.
Los participantes que tenían OSMF y antecedentes de hábitos, los pacientes sin OSMF pero antecedentes de hábitos formaron el grupo de casos, mientras que los pacientes normales sin OSMF y sin antecedentes de hábitos estaban en el grupo de control. Los candidatos elegibles que dieron su consentimiento para participar en el estudio fueron sometidos a un procedimiento de biopsia y también se recolectaron sus muestras de saliva. Las muestras de biopsia se sometieron a inmunohistoquímica (IHC) y reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para evaluar los marcadores de EMT como vimentina, e-cadherina y colágeno IV. Las copias de miARN se extrajeron de la saliva y se sometieron a RT-PCR.
La pregunta de investigación fue:
- ¿Es EMT una firma positiva en OSMF?
- ¿La clasificación histopatológica y la displasia en OSMF tienen alguna correlación con la EMT?
- ¿Pueden los marcadores EMT aberrantes ser un indicador confiable para la evaluación del riesgo de transformación maligna temprana?
- ¿Puede la expresión de mi RNA 21 en la saliva predecir la gravedad de la enfermedad y, lo que es más importante, evaluar el riesgo de transformación maligna temprana en OSMF?
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
La transición epitelial-mesenquimatosa (EMT) describe el proceso mediante el cual las células pierden sus propiedades epiteliales y adoptan un fenotipo más mesenquimatoso e invasivo. Se requiere una comunicación cruzada molecular continua entre las células epiteliales y mesenquimales durante el desarrollo embrionario (transición mesenquimatosa epitelial) y probablemente juega un papel importante en el proceso patológico como la cicatrización de heridas y la progresión tumoral. El desarrollo de carcinomas se debe a los cambios genéticos dentro del epitelio diana. Como hay una conversión del epitelio normal a potencialmente maligno y al carcinoma de células escamosas, el estroma también cambia de normal a activado o asociado al tumor, lo que se denomina reacción estromal. 10 La EMT puede generar células mesenquimales que expresan α-actina de músculo liso (αSMA), como se ve en los miofibroblastos. Sin embargo, no está claro si los miofibroblastos funcionales observados en la fibrosis o el cáncer se derivan de células epiteliales o endoteliales.
Por lo tanto, en este estudio se evaluaron los marcadores de EMT en OSMF. los siguientes marcadores elegidos como:
- El miARN-21 regula la proliferación celular, la apoptosis y la transición epitelial a mesenquimatosa durante la progresión neoplásica y está regulado al alza en una variedad de cánceres. Se observa una mayor expresión de miARN-21 en los miofibroblastos.12 Dado que conocemos el papel de los miofibroblastos en OSMF, se incluyó como marcador la expresión salival de mi RNA-21.
- El colágeno tipo IV tiene la característica única de autoasociarse a través de enlaces covalentes intramoleculares, proporcionando propiedades de barrera y resistencia mecánica a las membranas basales. El aumento de la deposición de colágeno en OSMF involucra numerosos fibroblastos que se convierten en miofibroblastos que se encuentran en secciones histológicas de muestras de tejido. Se ha demostrado que un microentorno o estroma alterado, como los miofibroblastos persistentes, da como resultado la tumorigénesis y la progresión del tumor.
Las cadherinas son una clase de proteínas transmembrana tipo 1 conocidas por su propiedad de adhesión célula-célula dependiente de calcio. Las E-cadherinas son miembros de esta familia de proteínas que se encuentran en las células epiteliales y cumplen funciones importantes en la adhesión celular al garantizar que las células dentro de los tejidos se unan entre sí. La pérdida de la función o expresión de E-cadherina se ha implicado en la progresión y metástasis del cáncer. La expresión de E-cadherina en el epitelio de la cabeza y el cuello es esencial para la morfogénesis y la homeostasis de los tejidos epiteliales. Los contactos célula-célula mediados por cadherina son necesarios para el crecimiento dependiente del anclaje de las células epiteliales.
Por lo tanto, una expresión más baja de E-cadherina es un signo de pérdida de integridad epitelial.
- La proteína de filamento intermedio vimentina está involucrada en la regulación del comportamiento celular, la morfología y las propiedades mecánicas. La vimentina es un marcador de EMT expresado en el tejido conectivo. La expresión de vimentina en el epitelio es una firma positiva de EMT, y su evaluación en OSMF puede revelar la importancia de la firma de EMT en la fibrosis oral.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
Acepta Voluntarios Saludables
Géneros elegibles para el estudio
Método de muestreo
Población de estudio
Descripción
Criterios de inclusión:
- Cualquier paciente que tuviera antecedentes de hábito de mascar nuez de areca con manifestaciones clínicas de OSMF.
- Pacientes que tenían un historial de hábito de mascar nuez de areca de más de 1 año y no tenían síntomas clínicos de OSMF.
- Voluntarios humanos sanos que están indicados para la extracción de dientes y no tenían características clínicas de OSMF y no tenían antecedentes de hábito
Criterio de exclusión:
- Pacientes que tenían trastornos hemorrágicos
- pacientes a los que se les diagnostican trastornos de las glándulas salivales que pueden alterar el flujo o la composición de la saliva
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
Cohortes e Intervenciones
Grupo / Cohorte |
Intervención / Tratamiento |
---|---|
Paciente con hábitos y con OSMF
Pacientes que tenían antecedentes de hábito de masticar nuez de areca en cualquier forma y composición y que no se sometieron a ningún tratamiento para su condición actual, es decir, OSMF
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muestras de biopsia para tinción IHC y PCR
Muestras de saliva para análisis de expresión de miARN 21
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Pacientes con hábitos y sin síntomas clínicos de OSMF
Pacientes que tenían antecedentes de hábito de mascar nuez de areca en cualquier forma y composición y no tenían síntomas de OSMF clínicamente
|
muestras de biopsia para tinción IHC y PCR
Muestras de saliva para análisis de expresión de miARN 21
|
Voluntarios humanos sanos
pacientes que no informaron antecedentes de hábitos de masticación de nuez de areaca y no tenían síntomas clínicos de OSMF
|
muestras de biopsia para tinción IHC y PCR
Muestras de saliva para análisis de expresión de miARN 21
|
¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Cambio en la expresión de los niveles de E-cadherina en todos los grupos en IHC
Periodo de tiempo: 10 días desde la recogida de la muestra
|
Para IHC: el criterio utilizado para definir las células positivas para E-cadherina fue la tinción marrón en la membrana celular de las células epiteliales; el porcentaje de células teñidas positivamente se calificó como - Porcentaje de PUNTUACIÓN DE CÉLULAS POSITIVAS Sin células 0 ≤ 10% 1 11% -50 % 2 51%-80% 3 ≥81% 4 La intensidad de la tinción también se evaluó en comparación con el tejido de control positivo y se calificó en consecuencia. PUNTAJE DE INTENSIDAD Negativo 0 Débil 1 Moderado 2 Fuerte 3 |
10 días desde la recogida de la muestra
|
Cambio en la expresión de los niveles de vimentina en todos los grupos en IHC
Periodo de tiempo: 10 días desde la recogida de la muestra
|
las células positivas para vimentina fueron tinción marrón en el citoplasma de las células epiteliales; el porcentaje de células teñidas positivamente se calificó como - Porcentaje de PUNTUACIÓN DE CÉLULAS POSITIVAS Sin células 0 ≤ 10% 1 11% -50 % 2 51%-80% 3 ≥81% 4 La intensidad de la tinción también se evaluó en comparación con el tejido de control positivo y se calificó en consecuencia. PUNTAJE DE INTENSIDAD Negativo 0 Débil 1 Moderado 2 Fuerte 3 |
10 días desde la recogida de la muestra
|
Cambio en la expresión de los niveles de colágeno IV en todos los grupos en IHC
Periodo de tiempo: 10 días desde la recogida de la muestra
|
las células positivas para colágeno IV se tiñeron de marrón en las células de la membrana basal; el porcentaje de células teñidas positivamente se calificó como - Porcentaje de PUNTUACIÓN DE CÉLULAS POSITIVAS Sin células 0 ≤ 10% 1 11% -50 % 2 51%-80% 3 ≥81% 4 La intensidad de la tinción también se evaluó en comparación con el tejido de control positivo y se calificó en consecuencia. PUNTAJE DE INTENSIDAD Negativo 0 Débil 1 Moderado 2 Fuerte 3 |
10 días desde la recogida de la muestra
|
Cambio en la expresión de miRNA 21 en los tres grupos usando Real Time-PCR
Periodo de tiempo: 10 días desde la recogida de la muestra
|
Considerando la expresión de miRNA21 en muestra normal (N) como 1, se calculó la expresión de todas las muestras. La fórmula utilizada es: número de copias = (cantidad * 6.022x1023) / (longitud * 1x109 * 650)
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10 días desde la recogida de la muestra
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Cambio en los niveles de cadherina E en PCR
Periodo de tiempo: 20 días después de la recolección de la muestra
|
Después de la extracción de ADN de las muestras de biopsia, los cebadores para E-cadherina se diseñaron utilizando el software Primer Express, se sintetizaron y purificaron por HPLC para PCR en tiempo real para la cuantificación.
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20 días después de la recolección de la muestra
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Cambio en los niveles de vimentina en PCR
Periodo de tiempo: 20 días después de la recolección de la muestra
|
Después de la extracción de ADN de las muestras de biopsia, los cebadores para vimentina se diseñaron utilizando el software Primer Express, se sintetizaron y purificaron por HPLC para PCR en tiempo real para la cuantificación.
|
20 días después de la recolección de la muestra
|
Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
---|---|---|
Cambio en la expresión de e-cadherina con respecto a la categoría de enfermedad clínicamente en pacientes OSMF con hábitos
Periodo de tiempo: 15 días desde la recogida de la muestra
|
Nivel de cadherina E en muestras de tejido con respecto a diferentes expresiones clínicas de la enfermedad según el sistema de clasificación de Kerr et al.
|
15 días desde la recogida de la muestra
|
Cambio en la expresión de e-cadherina con respecto a la categoría de enfermedad histológicamente en pacientes OSMF con hábitos
Periodo de tiempo: 15 días desde la recogida de la muestra
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Nivel de cadherina E en muestras de tejido con respecto a diferentes expresiones clínicas de la enfermedad según el sistema de clasificación de Kanna y Andrade et al.
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15 días desde la recogida de la muestra
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Cambio en la expresión de vimentina con respecto a la categoría de la enfermedad clínicamente en pacientes OSMF con hábitos
Periodo de tiempo: 15 días desde la recogida de la muestra
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Nivel de vimentina en muestras de tejido con respecto a diferentes expresiones clínicas según el sistema de clasificación de Kerr et al.
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15 días desde la recogida de la muestra
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Cambio en la expresión de vimentina con respecto a la categoría de la enfermedad histológicamente en pacientes OSMF con hábitos
Periodo de tiempo: 15 días desde la recogida de la muestra
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Nivel de vimentina en muestras de tejido con respecto a diferente expresión histológica según el sistema de clasificación de Khanna y Andrade.
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15 días desde la recogida de la muestra
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Cambio en la expresión de colágeno IV con respecto a la categoría de enfermedad clínicamente en pacientes OSMF con hábitos
Periodo de tiempo: 15 días desde la recogida de la muestra
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Nivel de colágeno IV en muestras de tejido con respecto a diferentes categorías de expresión clínica según el sistema de clasificación de Kerr et al.
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15 días desde la recogida de la muestra
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Cambio en la expresión de colágeno IV con respecto a la categoría de enfermedad histológicamente en pacientes OSMF con hábitos
Periodo de tiempo: 15 días desde la recogida de la muestra
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Nivel de colágeno-IV en muestras de tejido con respecto a diferentes expresiones histológicas según el sistema de clasificación de Khanna y Andred et al.
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15 días desde la recogida de la muestra
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Cambio en la expresión de mi RNA 21 con respecto a la categoría de enfermedad clínicamente en pacientes OSMF con hábitos
Periodo de tiempo: 15 días desde la recogida de la muestra
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Nivel de miRNA 21 en muestras de saliva con respecto a diferentes expresiones clínicas de OSMF según el sistema de clasificación de Kerr et al.
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15 días desde la recogida de la muestra
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Cambio en la expresión de mi RNA 21 con respecto a la categoría de enfermedad histológicamente en pacientes OSMF con hábitos
Periodo de tiempo: 15 días desde la recogida de la muestra
|
Nivel de miARN 21 en muestras de saliva con respecto a la diferente expresión histológica según el sistema de clasificación de Khanna y Andred et al.
|
15 días desde la recogida de la muestra
|
Colaboradores e Investigadores
Colaboradores
Publicaciones y enlaces útiles
Publicaciones Generales
- Yang Y, Li YX, Yang X, Jiang L, Zhou ZJ, Zhu YQ. Progress risk assessment of oral premalignant lesions with saliva miRNA analysis. BMC Cancer. 2013 Mar 19;13:129. doi: 10.1186/1471-2407-13-129.
- Sawant SS, Vaidya Mm, Chaukar DA, Alam H, Dmello C, Gangadaran P, Kannan S, Kane S, Dange PP, Dey N, Ranganathan K, D'Cruz AK. Clinical significance of aberrant vimentin expression in oral premalignant lesions and carcinomas. Oral Dis. 2014 Jul;20(5):453-65. doi: 10.1111/odi.12151. Epub 2013 Jul 19.
- Pinto GA, Vassallo J, Andrade LA, Magna LA. Immunohistochemical study of basement membrane collagen IV in uterine cervix carcinoma. Sao Paulo Med J. 1998 Nov-Dec;116(6):1846-51. doi: 10.1590/s1516-31801998000600004.
Fechas de registro del estudio
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Finalización primaria (ACTUAL)
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