Gemcitabina cloridrato e cisplatino con o senza veliparib o solo veliparib nel trattamento di pazienti con carcinoma pancreatico localmente avanzato o metastatico

Criterio di inclusione:

• Pazienti di sesso maschile o femminile con adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato o metastatico confermato citologicamente o istologicamente con una mutazione BRCA1 o 2 o PALB2 confermata da rapporto di Myriad Genetics (Stati Uniti d'America [USA]); i rapporti di altre società di diagnostica molecolare possono essere utilizzati anche per confermare le mutazioni; La mutazione BRCA 1 o 2 o PALB2 può essere confermata localmente per tutti i siti internazionali

  • Per la parte I, parte introduttiva non randomizzata, i pazienti con una mutazione BRCA 1 o 2 nota o PALB2 sono idonei insieme ai pazienti che potenzialmente possono avere una probabilità di avere una mutazione BRCA (ad esempio, storia personale o familiare di mammella, pancreas, ovaio, endometrio, prostata o altri tumori maligni probabilmente correlati)
  • Per la parte I, parte randomizzata, è richiesta una mutazione BRCA 1 o 2 o PALB2 nota
• Per la parte I (bracci A, B): i pazienti possono avere un adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato o metastatico per il quale non è stata somministrata alcuna terapia precedente per malattia localmente avanzata o metastatica; è consentita una precedente terapia adiuvante se è stata somministrata gemcitabina o una fluoropirimidina con o senza radiazioni e se la recidiva della malattia è stata documentata almeno 6 mesi dopo il completamento della terapia adiuvante
• Per la parte II (braccio C): i pazienti possono avere adenocarcinoma pancreatico localmente avanzato o metastatico; sono consentiti fino a due regimi di trattamento precedenti (escluso un precedente inibitore di PARP) per adenocarcinoma pancreatico localizzato o metastatico; è consentita una precedente chemioterapia e radioterapia combinate a condizione che il paziente abbia una malattia misurabile al di fuori della porta di radiazione; la terapia precedente deve essere stata completata almeno 3 settimane prima dell'inizio della terapia

• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG):

  • Per la parte I (braccio A, B): 0-1 (Karnofsky > 70%)
  • Per la parte II (braccio C): 0-2 (Karnofsky >= 60%)
• Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
• Conta assoluta dei neutrofili >= 1.500/mcL (misurata entro 14 giorni prima della somministrazione di ABT-888)
• Emoglobina >= 9,0 g/dl (misurata entro 14 giorni prima della somministrazione di ABT-888)
• Piastrine >= 100.000/mcL (misurate entro 14 giorni prima della somministrazione di ABT-888)
• Bilirubina totale = < 2 x limite superiore istituzionale del normale (misurato entro 14 giorni prima della somministrazione di ABT-888)
• Aspartato aminotransferasi (AST)/transaminasi sierica glutammico-ossalacetica (SGOT) e alanina aminotransferasi (ALT)/siero glutammato piruvato transaminasi (SGPT) = < 2,5 x limite superiore istituzionale del normale a meno che non vi sia evidenza di metastasi epatiche, nel qual caso l'AST (SGOT) )/ALT (SGPT) deve essere =< 5 x limite superiore istituzionale del normale (misurato entro 14 giorni prima della somministrazione di ABT-888)
• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN) (misurato entro 14 giorni prima della somministrazione di ABT-888)

• Malattia misurabile secondo i criteri RECIST

  • Per la parte introduttiva, non randomizzata della parte I, è accettabile una malattia misurabile o valutabile
  • Per la parte I, porzione randomizzata, è richiesta malattia misurabile
• Se una donna è in età fertile è richiesto un test di gravidanza su sangue o urina negativo; (gli effetti di veliparib sullo sviluppo del feto umano non sono noti; per questo motivo e poiché altri agenti terapeutici o modalità utilizzati in questo studio sono noti per essere teratogeni, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione [ormonale o metodo di barriera del controllo delle nascite; astinenza] prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio; se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre partecipa a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante)
• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

• Pazienti sottoposti a chemioterapia o radioterapia entro 3 settimane (6 settimane per nitrosourea o mitomicina C) prima di entrare nello studio o coloro che non si sono ripresi da eventi avversi dovuti ad agenti somministrati più di 3 settimane prima

  • Per la parte I, è consentita una precedente terapia adiuvante con gemcitabina o una terapia con fluoropirimidina se completata > 6 mesi prima della recidiva; non è consentita alcuna precedente terapia con inibitori di PARP
  • Per la parte II, non è consentita alcuna precedente terapia con inibitori di PARP e sono consentiti fino a due regimi di trattamento precedenti come segue: 1 adiuvante e 1 metastatico; 1 localmente avanzato e 1 metastatico; o 2 metastatico, o una sua variazione
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a veliparib o altri agenti utilizzati nello studio
• Per la parte I: sono esclusi i pazienti con controindicazioni note agli agenti a base di platino
• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni in corso o attive, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattie psichiatriche/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio
• Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio perché veliparib è un inibitore di PARP con potenziali effetti teratogeni o abortivi; poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con veliparib, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con veliparib; questi rischi potenziali possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio
• Pazienti con un'infezione attiva nota, ad esempio virus dell'epatite B o virus dell'epatite C; sono ammissibili i pazienti positivi al virus dell'immunodeficienza umana (HIV) che stanno bene e che non hanno evidenza di compromissione immunitaria significativa
• I pazienti con crisi epilettiche attive o storia di crisi epilettiche non sono ammissibili
• I pazienti con metastasi incontrollate del sistema nervoso centrale (SNC) non sono ammissibili; i pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale devono essere stabili per> 3 mesi dopo il trattamento e il trattamento senza steroidi prima dell'arruolamento nello studio
• Sono ammissibili i pazienti con precedente tumore maligno trattato con successo che sono attualmente stabili e non sono in trattamento attivo
• I pazienti che non sono in grado di deglutire pillole/capsule non sono idonei
• I pazienti con leucemia mieloide acuta (AML) (t-AML)/sindrome mielodisplastica (MDS) correlata al trattamento o con caratteristiche indicative di AML/MDS non sono idonei
• I pazienti con precedente trapianto allogenico di midollo osseo o doppio trapianto di sangue del cordone ombelicale non sono idonei