Uno studio di fase 2 per valutare la sicurezza e l'efficacia di Pitolisant nei pazienti con sindrome di Prader-Willi, seguito da un'estensione in aperto

Criterio di inclusione:

1. È in grado di fornire un consenso informato scritto volontario (paziente o genitore/i/tutore/i legale/i) e, ove applicabile, consenso scritto volontario (paziente, a seconda dei casi).
2. Ha una diagnosi di PWS confermata da test genetici e/o cartelle cliniche del paziente. I test genetici saranno forniti dallo Sponsor, se non confermati sulla base della revisione della cartella clinica del paziente.
3. Pazienti di sesso maschile o femminile di età compresa tra 6 e 65 anni al momento dell'arruolamento.
4. Dimostra un'adeguata durata del sonno tramite il diario del sonno del paziente durante lo screening, definito come almeno 8 ore di sonno per notte per i pazienti di età compresa tra 6 e
5. Ha EDS come determinato dal punteggio Epworth Sleepiness Scale for Children and Adolescents (ESS-CHAD) (versione genitore/caregiver) di ≥12.
6. Se si assumono trattamenti ormonali (compresi l'ormone della crescita, il testosterone e gli integratori di estrogeni) e/o sono consentiti farmaci o integratori concomitanti cronici, il paziente deve assumere una dose stabile di questi farmaci per 3 mesi prima della randomizzazione e per la durata del doppio cieco Fase di trattamento dello studio; è consentita una variabilità del 10% nella dose ormonale.
7. Se si sta assumendo un trattamento che promuove la veglia che potrebbe influire sull'EDS (inclusi stimolanti, modafinil e armodafinil), è necessario assumere una dose stabile per almeno 28 giorni prima dello screening e mantenere una dose stabile durante la fase di trattamento in doppio cieco del studio (gli aggiustamenti della dose saranno consentiti nella fase OLE) o accettare di interrompere il trattamento per 5 emivite o 14 giorni, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
8. Se si assume un farmaco sedativo somministrato cronicamente per la gestione delle manifestazioni comportamentali (ad es. la fase di trattamento in doppio cieco dello studio (gli aggiustamenti della dose saranno consentiti nella fase OLE) o accettare di eliminare il trattamento per 5 emivite o 14 giorni, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
9. Se si utilizza cannabidiolo e/o tetraidrocannabinolo, il paziente deve assumere una dose stabile per 28 giorni prima della randomizzazione e accettare di continuare la dose stabile per la durata della fase di trattamento in doppio cieco dello studio (gli aggiustamenti della dose saranno consentiti nell'OLE Fase).
10. Se assume ossitocina o carbetocina, il paziente deve assumere una dose stabile durante i 28 giorni precedenti la randomizzazione e accettare di continuare la dose stabile per la durata della fase di trattamento in doppio cieco dello studio (gli aggiustamenti della dose saranno consentiti nella fase OLE ) o accettare di eliminare il trattamento per 5 emivite o 14 giorni, a seconda di quale sia il periodo più lungo.
11. Una paziente che è una donna in età fertile (FCBP) deve avere un test di gravidanza su siero negativo alla visita di screening e un test di gravidanza sulle urine negativo alla visita di riferimento e accettare di rimanere astinente o utilizzare un metodo efficace di contraccezione non ormonale per prevenire gravidanza per la durata dello studio e per 21 giorni dopo la dose finale del farmaco in studio.
12. Ha un caregiver coerente (preferibilmente la stessa persona per tutta la fase di trattamento in doppio cieco dello studio) che è disposto e in grado di completare le valutazioni richieste.
13. Secondo l'opinione dello Sperimentatore, il paziente/genitore/i/tutore/i legale/i è in grado di comprendere e rispettare i requisiti del protocollo e della somministrazione orale del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Ha una diagnosi di un'altra malattia genetica o cromosomica distinta dalla PWS.
2. Ha un'apnea ostruttiva del sonno (OSA) non trattata o è ad alto rischio di OSA sulla base dell'anamnesi e della valutazione clinica; o, ha un altro disturbo del sonno sottostante rilevante che, secondo l'opinione dello sperimentatore, è il principale fattore che contribuisce all'EDS del paziente.
3. Consuma costantemente >600 mg di caffeina al giorno e non è in grado/non vuole ridurre l'assunzione di caffeina a
4. Non accetta di interrompere qualsiasi farmaco o sostanza proibita elencata nel protocollo.
5. Partecipazione a uno studio di ricerca interventistica che coinvolge un altro farmaco o dispositivo sperimentale nei 28 giorni precedenti l'arruolamento e per la durata della fase di trattamento in doppio cieco dello studio, a meno che lo sperimentatore non si consulti con il monitor medico e ottenga l'approvazione scritta affinché il paziente iscriversi; i pazienti che completano un periodo di washout di un farmaco sperimentale di almeno 5 emivite o 14 giorni (qualunque sia il più lungo) possono essere arruolati nella fase di trattamento in doppio cieco dello studio. I pazienti che prendono in considerazione la partecipazione a un altro studio di ricerca interventistica nella fase OLE devono consultare lo sperimentatore che si consulterà con il monitor medico.
6. Ha una diagnosi psichiatrica primaria con sintomi attivi attuali di psicosi o schizofrenia.
7. Ha una diagnosi di malattia renale allo stadio terminale (velocità di filtrazione glomerulare stimata [eGFR] di
8. Ha una diagnosi di insufficienza renale moderata o grave (eGFR da ≥15 a ≤59 ml/minuto/1,73 m²) o compromissione epatica moderata (Child-Pugh B) allo screening o durante la fase di trattamento in doppio cieco.
9. Ha valori di laboratorio anormali allo screening che sono clinicamente significativi come determinato dallo sperimentatore.
10. Ha una storia nota di sindrome del QT lungo o qualsiasi storia significativa di una grave anomalia dell'elettrocardiogramma (ECG; ad esempio, recente infarto miocardico, aritmia clinicamente significativa) o intervallo QT corretto per la frequenza cardiaca secondo la formula di Fridericia (QTcF) >442 ms per pazienti di età compresa tra 0 e 439 ms per pazienti di età compresa tra 10 e 450 ms per pazienti di sesso maschile e >470 ms per pazienti di età compresa tra 20 e 65 anni. (ECG QTcF = QT/3√ RR) (Mason et al 2007).
11. Ha una storia familiare di morte improvvisa/inspiegabile, morte cardiaca o morte per un'aritmia primaria potenzialmente associata al prolungamento dell'intervallo QT in qualsiasi membro della famiglia.
12. Se riceve nuove terapie o interventi sanitari correlati o avvia un cambiamento per i sintomi della PWS, deve essere in un corso stabile di terapia per almeno 28 giorni prima della randomizzazione.
13. Ha una storia attuale o recente (entro un anno) di un disturbo da uso di sostanze o disturbo da dipendenza, inclusi i disturbi da uso di alcol e caffeina come definiti nel Manuale diagnostico e statistico dei disturbi mentali, 5a edizione (DSM-V).
14. Ha pianificato un intervento chirurgico durante la fase di trattamento in doppio cieco dello studio; l'intervento chirurgico pianificato è consentito durante la fase OLE.
15. Sta ricevendo un farmaco concomitante noto per essere un forte inibitore del citocromo P450 (CYP) 2D6, un forte induttore del CYP3A4 o un antagonista del recettore dell'istamina 1 (H1) ad azione centrale; i pazienti che completano un washout di questi farmaci di almeno 5 emivite o 14 giorni (qualunque sia il più lungo) possono essere arruolati nella fase di trattamento in doppio cieco dello studio. L'uso di forti inibitori del CYP2D6 e forti induttori del CYP3A4 è consentito durante la fase OLE; tuttavia, è necessario un aggiustamento della dose di pitolisant. Sebbene non proibito durante la fase OLE dello studio, l'uso di antagonisti del recettore H1 dovrebbe essere evitato.
16. Sta ricevendo un farmaco noto per prolungare l'intervallo QT.
17. Ha un rischio significativo di suicidarsi in base all'anamnesi, all'esame psichiatrico di routine, al giudizio dell'investigatore o a una risposta "sì" a qualsiasi domanda diversa dalle domande da 1 a 3 sul punteggio di gravità del suicidio recente della Colombia per bambini molto piccoli/con problemi cognitivi Scala (C SSRS).
18. Ha una storia di convulsioni che sono state recentemente (entro 6 mesi) trattate con farmaci antiepilettici che sono forti induttori del CYP3A4. I pazienti con una storia di convulsioni devono avere una storia stabile di convulsioni (ad esempio, frequenza e gravità) per almeno 6 mesi prima dell'arruolamento.
19. Attualmente sta allattando o sta pianificando di allattare nel corso dello studio. Le donne che allattano devono accettare di non allattare al seno per la durata dello studio (fase di trattamento in doppio cieco e fase OLE) e per 21 giorni dopo la dose finale del farmaco in studio.
20. Sulla base del giudizio dello sperimentatore, il paziente non è idoneo allo studio per qualsiasi motivo, incluse, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, condizioni mediche instabili o incontrollate (incluse condizioni psichiatriche e neurologiche) o una condizione medica che potrebbe interferire con la conduzione dello studio, confondere interpretazione dei risultati dello studio, rappresentare un rischio per la salute del paziente o compromettere l'integrità dello studio.